Il neuroblastoma è un tumore solido che si verifica nei bambini. Quando è ad alto rischio, la malattia ha una prognosi sfavorevole. Decenni fa, l’aggiunta del farmaco acido retinoico alla chemioterapia aumentava la sopravvivenza del 10-15%. Tuttavia, questo effetto era evidente solo nel consolidamento post-chemioterapia dopo che i tumori primari voluminosi erano stati in gran parte eliminati. Il motivo per cui l’acido retinoico (ATRA) è efficace in questo contesto ma non contro i tumori primari è oggetto di speculazioni da quasi 50 anni. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno risolto il mistero in un nuovo studio, dimostrando che l’acido retinoico utilizza un nuovo meccanismo per uccidere il neuroblastoma metastatico. Il farmaco “sequestra” un normale percorso di sviluppo delle proteine della famiglia TGF-beta per innescare la morte delle cellule cancerose.
Il microambiente cellulare è la zuppa di sostanze chimiche, proteine e altri segnali che circondano una cellula e che è unica per quella parte del corpo. Ad esempio, il microambiente del midollo osseo contiene segnali per far crescere le cellule del sangue e ristrutturare le ossa. Le cellule di neuroblastoma metastatizzate spesso migrano verso il midollo osseo, dove la segnalazione del pathway della proteina morfogenetica ossea (BMP) è altamente attiva. I ricercatori hanno dimostrato che la segnalazione BMP rende le cellule di neuroblastoma molto più vulnerabili all’acido retinoico. Inaspettatamente, uno scienziato del Dipartimento di biologia computazionale di St. Jude ha scoperto che le cellule che esprimevano geni dal pathway di segnalazione BMP erano molto sensibili all’acido retinoico.
Tuttavia, poiché il microambiente del midollo osseo fa sì che le cellule del neuroblastoma presentino un’attività BMP più elevata, ciò spiega chiaramente perché l’acido retinoico è molto efficace nel trattamento di tali cellule durante la terapia di consolidamento, ma non dei tumori primari durante il trattamento iniziale. Sebbene l’ATRA sia ormai stabilito come standard di cura per il neuroblastoma, il suo preciso meccanismo d’azione non è stato precisato. Sorprendentemente, a differenza della leucemia prolinfocitica acuta (APL), le fusioni del recettore alfa dei retinoidi (RARA) non sono mai state identificate nel neuroblastoma e, sebbene l’ATRA possa certamente indurre la differenziazione nelle linee cellulari del neuroblastoma in vitro, il suo utilizzo nell’ambito della terapia di mantenimento (malattia residua minima) rende difficile dimostrare che la differenziazione è il meccanismo primario della sua attività nei pazienti.
Utilizzando la tecnologia di editing genetico, gli scienziati hanno scoperto la relazione tra la segnalazione BMP e l’acido retinoico. Hanno assemblato un gruppo di linee cellulari di neuroblastoma sensibili all’ATRA, quindi hanno tagliato i geni per scoprire quali fossero responsabili dell’attività del farmaco. I geni nel percorso BMP hanno avuto l’effetto maggiore, fornendo al contempo una spiegazione plausibile per i diversi risultati dell’acido retinoico nei pazienti. Gli scienziati hanno scoperto che la segnalazione BMP funziona con la segnalazione dell’acido retinoico nello stesso modo in cui avviene durante lo sviluppo embrionale. Hanno caratterizzato il modo in cui i fattori di trascrizione hanno portato a risultati diversi nelle cellule di neuroblastoma altamente sensibili o insensibili all’ATRA.
Le cellule senza i recettori BMP (ACVR1, BMPR1A e BMPR2) e i target di questi recettori (SMAD4 e SMAD9) erano tutti significativamente aumentati nelle cellule sopravvissute al trattamento con ATRA. In linea con questo, il knockout dei soppressori BMP ha sensibilizzato le cellule all’ATRA. Ciò includeva FKBP1A, un repressore diretto di ACVR1; SMAD6, un SMAD inibitorio che impedisce la fosforilazione e l’attivazione di SMAD regolatori; e SMURF1 e SMURF2, regolatori negativi della segnalazione BMP che promuovono la proteolisi di tutti gli SMAD. Sorprendentemente, il trattamento con ATRA non ha indotto l’apoptosi in tutte le linee cellulari di neuroblastoma ipersensibili. Curiosamente, tuttavia, l’inibitore K02288 dei recettori BMP ha comunque causato la differenziazione di due linee cellulari e la trasformazione di una di esse più resistente all’ATRA, in modo simile al comportamento nelle linee cellulari apoptotiche.
Ciò suggerisce che ATRA può reprimere la vitalità delle cellule di neuroblastoma attraverso un terzo meccanismo distinto sia dall’apoptosi che dalla differenziazione. Questi risultati hanno anche implicazioni significative per lo sviluppo di nuove terapie combinate, ad esempio il co-targeting delle vie di segnalazione ATRA e BMP, ma anche l’inclusione di immunoterapie anti-GD2 e altre, intuizioni che potrebbero in ultima analisi portare a risultati migliori per i pazienti con neuroblastoma ad alto rischio. Inoltre, sebbene non esaminate in dettaglio qui, le analisi hanno rivelato linee cellulari di altri tumori, incluso il medulloblastoma, che mostrano una drammatica risposta apoptotica all’ATRA in un breve lasso di tempo. Ciò suggerisce che aspetti dei risultati potrebbero essere generalizzabili oltre il neuroblastoma, se un meccanismo molecolare comune è alla base della sensibilità all’ATRA in diversi tipi di cancro.
Ciò significa che l’ATRA potrebbe rappresentare un’opzione di trattamento praticabile in una gamma più ampia di pazienti di quanto attualmente ritenuto e che tali individui potrebbero essere identificabili in base all’attività di base della segnalazione BMP e dei recettori ATRA. Inoltre, non bisogna dimenticare che sia il neuroblastoma che il medulloblastoma colpiscono tipicamente i bambini e questo ha la priorità rispetto ad altre categorie di pazienti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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