Introduzione
I folati sono vitamine del gruppo B che svolgono un ruolo fondamentale nella crescita e nello sviluppo cellulare. Durante la gravidanza, si consiglia alle donne di assumere quantità adeguate di acido folico per contribuire a ridurre il rischio di difetti del tubo neurale (DTN) nel feto in via di sviluppo. Sebbene l’effetto protettivo dell’acido folico contro i DTN sia ben noto, l’esatto meccanismo biologico alla base di tale effetto rimane poco chiaro. L’acido folico è un elemento chiave nel metabolismo monocarbonio (C1), che supporta processi vitali come la riparazione del DNA, la sintesi dei nucleotidi e il metabolismo lipidico. Contribuisce inoltre alla generazione di gruppi metilici, essenziali per la rimetilazione dell’omocisteina, un processo importante per il mantenimento della salute e della funzionalità cellulare.
Azioni della vitamina B12 e dell’acido folico
La vitamina B12 è coinvolta nel riciclo e nella regolazione del metabolismo dell’isoenzima 1C. Questa vitamina è necessaria per diverse funzioni metaboliche, tra cui la sintesi dei globuli rossi, l’anemia macrocitica e la riduzione del rischio di difetti del tubo neurale. La carenza di vitamina B12 può intrappolare i metaboliti dell’acido folico (ad esempio, 5-MTHF) e causare l’inibizione della rimetilazione dell’omocisteina. Una riduzione della rimetilazione dell’omocisteina può portare a neuropatia, anemia megaloblastica e disturbi neuropsichiatrici. Gli individui con livelli normali di B12 e livelli elevati di acido folico potrebbero essere ad alto rischio di deterioramento cognitivo a causa dell’accumulo di omocisteina.
La carenza di vitamina B12 ha ridotto i folati epatici, ma i folati sierici sono rimasti relativamente inalterati negli animali a cui è stata somministrata una normale integrazione di acido folico. Questo fenomeno è attribuito all'”intrappolamento del metilfolato” causato da una carenza del coenzima B12 che porta a una compromissione dell’immagazzinamento intracellulare dei folati. Pertanto, le carenze di vitamina B12 possono ridurre i livelli di folati epatici e aggravare la disfunzione metabolica associata all’acido folico e al metabolismo C1. In condizioni di normali livelli di vitamina B12, i livelli di acido folico plasmatico nei ratti sono più influenzati rispetto ai livelli di accumulo di acido folico epatico a causa dell’eccessiva integrazione di acido folico.
Aumento e riduzione dell’assunzione di acido folico negli adulti
Studi su modelli murini hanno dimostrato che un’elevata assunzione giornaliera di acido folico negli adulti può avere effetti negativi sulla salute. Questi effetti negativi possono derivare da alterazioni della via metabolica C1, tra cui una compromissione della funzionalità del recettore dell’acido folico e un’alterazione dell’espressione enzimatica. Tuttavia, sono necessarie ricerche più approfondite per comprendere appieno come livelli elevati di acido folico influiscano sulla salute umana. D’altra parte, un’assunzione insufficiente di acido folico può causare livelli elevati di omocisteina, poiché l’organismo non possiede sufficienti gruppi metilici per riconvertire l’omocisteina in metionina.
Livelli elevati di omocisteina sono associati a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, incluso l’ictus ischemico. Alcuni studi hanno indicato che livelli più elevati di acido folico possono migliorare la funzione delle cellule endoteliali, un indicatore chiave della salute cardiovascolare. Ricerche sperimentali suggeriscono che i folati supportano la funzione endoteliale aumentando l’attività antiossidante e facilitando le interazioni dirette con l’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per chiarire i meccanismi precisi attraverso cui l’acido folico influenza le cellule endoteliali.
Infiammazione e angiogenesi
Studi precedenti hanno evidenziato che l’ipossia innesca risposte infiammatorie nelle malattie vascolari. Meccanicisticamente, l’ipossia innesca l’infiammazione attraverso l’espressione, mediata dal pathway del fattore inducibile dall’ipossia-1 (HIF-1), dell’interleuchina-1 beta (IL-1β) e del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α). Il TNF-α include e mantiene l’infiammazione in condizioni di ipossia reclutando proteine e cellule che favoriscono l’infiammazione (ad esempio, molecole di adesione endoteliale e citochine). L’IL-1β innesca l’espressione genica pro-infiammatoria e la produzione di proteine infiammatorie dopo l’avvio dell’infiammazione associata all’ipossia tramite HIF-1α.
Un’assunzione ottimale di acido folico ha mostrato un effetto antinfiammatorio attraverso la down-regulation dei livelli proteici di IL-1β e TNF-α. Poiché l’integrazione di acido folico è vitale per il mantenimento della funzione cognitiva e della salute degli organi vascolari, i danni al metabolismo C1 causati dall’aumento dell’assunzione alimentare di acido folico possono ostacolare il controllo della risposta infiammatoria, portando a una maggiore prevalenza e gravità nelle patologie associate all’infiammazione indotta dall’ipossia. Negli studi che utilizzano cellule THP-1, il trattamento dell’ipossia intermittente con riossigenazione ha portato all’ipometilazione del recettore 1 del formil-peptide (FPR-1) e all’ipermetilazione di FPR-2 e FPR-3.
Gli FPR 1/2/3 sono recettori di riconoscimento accoppiati alle proteine G espressi dai globuli bianchi. FPR-3 è coinvolto nel riconoscimento dei patogeni fisici, FPR-1 è coinvolto nella chemiotassi e nella produzione di specie reattive dell’ossigeno e FPR-2 accelera la risoluzione dell’infiammazione. La disregolazione della metilazione di questi geni può portare allo sviluppo di apnee ostruttive notturne (OSA), soprattutto nelle popolazioni ad alto rischio di malattie cardiovascolari. E’ possibile che carenze nutrizionali specifiche possano stare sotto questo problema: la carenza di metili generalmente causa steatosi epatica che sovente si associa a sovrappeso o obesità franca, che a sua volta è causa riconosciuta della comparsa di OSA.
Segnalazione di Notch
L’acido folico controlla la neurogenesi e la gliogenesi (produzione degli astrociti) attivando la via di segnalazione di Notch1 nelle cellule staminali neuronali embrionali (NSC). Numerosi studi hanno dimostrato che la via di segnalazione di Notch è cruciale per la proliferazione e la differenziazione delle NSC. L’espressione del gene Notch promuove la proliferazione cellulare attraverso vie mediate da fattori di crescita e inibisce l’apoptosi. Livelli elevati di acido folico facilitano la proliferazione delle NSC attraverso la via di segnalazione di Notch e sono direttamente associati all’aumento dei livelli di Notch1 ed Hes5.
Neurotossicità dell’acido folico
Studi sperimentali hanno dimostrato che un’eccessiva assunzione di acido folico innesca neurotossicità. Questo effetto è analogo a quello di alti livelli di acido kainico (KAI), un potente equivalente del neurotrasmettitore glutammato che causa l’eccitazione neurotossica del recettore postsinaptico glutamatergico. Modelli murini hanno indicato che il derivato metabolicamente attivo metil-tetraidrofolato (MTHF) compete con il KAI per i siti di legame sulle membrane cerebellari.
Apnea notturna e metabolismo dell’acido folico
L’apnea notturna ostruttiva (OSA) è un disturbo respiratorio che può portare a deficit cognitivi e malattie cardiovascolari attraverso l’ipossia. L’acido folico è associato a vie antiossidanti che aiutano a prevenire il declino cognitivo e le malattie cardiovascolari legate all’OSA. Studi precedenti hanno indicato che un aumento dell’assunzione di acido folico innesca lo sviluppo di OSA a causa di discrepanze nella metilazione associate a risposte improprie all’ipossia. Acido folico non metabolizzato Studi sui roditori hanno dimostrato che livelli molto elevati di acido folico, ovvero circa 20 volte superiori ai livelli necessari, causano ritardo della crescita nei roditori neonati.
Nell’uomo, una maggiore prevalenza di un aumento dell’assunzione di acido folico porta a livelli simili di acido folico non metabolizzato. Studi sperimentali hanno dimostrato che tali livelli possono ridurre la funzione immunitaria. Alcuni dati indicano che alti livelli di folato possono interferire con le tirosina-chinasi di membrana come il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e la tirosinachinasi oncogena c-Src, un fenomeno che potrebbe essere alla base della tossicità renale, ovvero alti livelli di folato inducono insufficienza renale acuta.
Il riciclo dell’acido folico nell’organismo dipende dalle vitamine B6 e B12. Pertanto, l’uso di un integratore del complesso B rispetto alla sola vitamina B12 riduce la prevalenza di livelli troopo alti di folati. Chi non assume integratori potrebbe riscontrare maggiori aumenti sierici di folato dopo l’integrazione rispetto a chi assume multivitaminici, a ulteriore dimostrazione dell’importanza dell’integrazione multivitaminica B rispetto all’uso di integratori di vitamine singole del gruppo B. Sono necessari ulteriori studi sugli elevati livelli di folato sanguigno in relazione a risultati e meccanismi di salute, in modo da poter prendere decisioni più consapevoli sull’integrazione alimentare di acido folico.
Acido folico, condizioni genetiche e tumori
Le carenze genetiche che influenzano il metabolismo dell’acido folico contribuiscono ad aumentare il rischio e a peggiorare la prognosi dopo ictus ischemico. L’MTHFR catalizza tipicamente la conversione irreversibile del 5,10-metilen-tetraidrofolato (5,10-MTHF) in 5-metil-tetraidrofolato (5-MTHF). L’omocisteina viene tipicamente metilata dal 5-MTHF con l’ausilio della vitamina B12 e della metionina sintasi nel ciclo della metionina. Pertanto, le popolazioni con il polimorfismo genetico MTHFR 677TT presentano livelli plasmatici di omocisteina più elevati. Questo può essere sia solamente sintomatico che predisporre agli eventi cardiovascolari, ma non ci sono conferme univoche.
Riduzione dei livelli epatici della proteina MTHFR e compromissione della memoria a breve termine possono essere osservati nei cuccioli di topi sottoposti a diete ricche di folati. Mentre non è stata osservata una riduzione della memoria a breve termine nei topi gravidi, anche i topi in allattamento presentavano livelli epatici di MTHFR inferiori. La riduzione dei livelli di MTHFR porta all’accumulo di omocisteina nel cervello, che precede un aumento degli eventi apoptotici e può manifestarsi con compromissione della funzione motoria e deficit della memoria a breve termine. Livelli ridotti di proteina MTHFR sono comuni nelle popolazioni anziane e possono portare a deficit cognitivi.
Livelli ridotti di enzima acido folico sono implicati nelle patologie tumorali. L’attività dell’enzima metabolizzante metilen-tetraidrofolato deidrogenasi 2 (MTHFD2), è correlata ai tassi di proliferazione cellulare in diversi tumori. Il ruolo di MTHFD2 nel glioma (tumore cerebrale) è controverso, poiché gli studi ne affermano la presenza o l’assenza. Alcuni studi suggeriscono che lo sviluppo del cancro possa riattivare enzimi specifici dell’embriogenesi, come la stessa MTHFD2, i cui livelli hanno dimostrato di diminuire significativamente dopo la nascita. Questo implica che gli studi passati sull’azione protettiva dell’acido folico sulla comparsa di certi tumori è applicabile solo a contesti specifici.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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