Il morbo di Alzheimer è la causa più comune di demenza, ma almeno 1.5 milioni di persone nel mondo convivono con la degenerazione lobare frontotemporale o FTLD. Secondo il rapporto Alzheimer’s Disease Facts and Figures del 2024 dell’Alzheimer’s Association, oltre 6 milioni di americani di età pari o superiore a 65 anni convivono oggi con la demenza di Alzheimer. I ricercatori del Wexner Medical Center e del College of Medicine dell’Ohio State University hanno scoperto un nuovo modo in cui i neuroni agiscono nella neurodegenerazione utilizzando organoidi neurali umani (noti anche come modelli “mini-cervello”) di pazienti con FTLD. In sostanza, il metabolismo del colesterolo ha mostrato ampie anomalie nelle cellule cerebrali in cui la proteina tau è iperespressa o forma i famosi “grovigli neurofibrillari” (NFT).
Mutazioni nel gene MAPT, che codifica per la proteina tau, portano alla demenza frontotemporale (FTD), con patologia evidente sia nei neuroni cerebrali che nella glia. L’abbondanza di colesterolo nel cervello è strettamente regolata dall’efflusso e dai livelli degli enzimi biosintetici del colesterolo negli astrociti, e una disregolazione può causare una fosforilazione aberrante della tau. Una precedente ricerca di Galsauer et al. (2022) ha rilevato che negli organoidi portatori delle mutazioni tau V337M e R406W, la via di biosintesi del colesterolo negli astrociti era il set genico maggiormente sovraregolato rispetto ai controlli isogenici. Fra i 15 geni sovraregolati c’erano ovviamente HMGCR (che codifica la HMGCoA reduttasi bersaglio delle statine), il recettore per il colesterolo LDL (LDLR), ACAT2, STARD4 e SREBF2.
Un crescente numero di prove collega la disregolazione del metabolismo lipidico all’Alzheimer. Il legame più diretto tra colesterolo e neurodegenerazione è la compromissione del trasporto lisosomiale del colesterolo, che causa la malattia di Niemann-Pick di tipo C, caratterizzata dall’accumulo di colesterolo, altri lipidi e grovigli di tau. Un recente studio di Wang et al. (2020) ha collegato la FTD al metabolismo del colesterolo, dimostrando che il colesterolo plasmatico è aumentato in questa condizione. I ricercatori di questa ultima indagine hanno scoperto che la proteina GRAMD1B svolge un ruolo significativo nel modo in cui vengono gestiti i depositi di colesterolo e lipidi nei neuroni. Quando i livelli di GRAMD1B vengono alterati, si modifica l’equilibrio tra colesterolo, depositi lipidici e quantità di tau modificata (fosforilata) nelle cellule, tutti fattori collegati a patologie cerebrali.
Le proteine Aster codificate da GRAMD1A, GRAMD1B e GRAMD1C svolgono un ruolo nel trasporto rapido e selettivo dei lipidi tramite trasporto non vescicolare in risposta a elevati livelli di colesterolo di membrana. Le proteine Aster, come GRAMD1B, agiscono nei siti di contatto che si formano tra il reticolo endoplasmatico e la membrana cellulare senza fusione di membrana. Nell’Alzheimer e nella FTLD questi siti di contatto potrebbero essere disturbati dall’accumulo di proteina tau aggrovigliata, interferendo col trasferimento del colesterolo che serve alla funzione di questo compartimento interno, dove avvengono importanti processi metabolici come il ripiegamento delle proteine neoformate, il bilancio dei flussi di ioni calcio, la detossificazione di farmaci e tossine, la sintesi dei fosfolipidi e dello stesso colesterolo.
I meccanismi con cui le mutazioni MAPT portano a un aumento della biosintesi del colesterolo devono ancora essere determinati. Un’interessante possibilità è che la formazione di oligomeri di tau da tau mutata possa danneggiare le membrane e l’aumento della biosintesi del colesterolo potrebbe essere una risposta compensatoria. Secondo un recente studio, un tale aumento del colesterolo di membrana potrebbe a sua volta proteggere i neuroni dalla diffusione della tau, mentre gli esteri del colesterolo, d’altra parte, svolgono un ruolo nella formazione di tau patologica, evidenziando il ruolo multiforme del colesterolo nella neurodegenerazione. È anche ipotizzabile che la biosintesi del colesterolo sia aumentata da specie di tau tossiche attraverso una segnalazione di stress simile a quella endoplasmatica (ERS).
Questa informazione apre spiragli di possibili interventi farmacologici: se il colesterolo in eccesso può essere parzialmente responsabile del deterioramento cognitivo nella demenza frontotemporale e nell’Alzheimer, farmaci che condizionano enzimi o proteine del network del colesterolo potrebbero espandere l’arsenale di intervento per la correzione di queste patologie così invalidanti. Fra i più conosciuti ci sono le statine (es. mevastatina, lovastatina ed altre) che sono comunemente usate per correggere i livelli eccessivi di colesterolo sanguigno. E noto che le statine di ultima generazione (atorvastatina e rosuvastatina) hanno anche potenziali bersagli aggiuntivi oltre alla HMGCoA reduttasi, come la modulazione della via delle chinasi da stress (p38 MAPK), che se iper-attivate possono condurre a morte neuronale.
Parimenti, la prevenzione a tavola delle cardiovasculopatie attraverso il controllo del colesterolo potrebbe, in realtà, diventare una prevenzione più complessa che implica la demenza di Alzheimer. Controllare i livelli di colesterolo con l’alimentazione si può facilmente ottenere con il consumo di soia (isoflavoni), di mais (che contiene docosanolo), di frutta a guscio e semi (che contengono fitostanoli) e di spezie come la curcuma, il basilico, il coriandolo ed il cardo mariano, i cui principi attivi sono antagonisti della sintesi epatica di colesterolo “cattivo” (LDL). Studi ulteriori sulla modulazione di vari componenti enzimatiche del metabolismo del colesterolo potrebbe fornire indizi di trattamento delle demenze senili e genetiche, attraverso il condizionamento di specifici aspetti del metabolismo delle cellule cerebrali.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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