Il cancro alla prostata (PCa) è il tipo di tumore maligno maschile più diffuso e la principale causa di morte per cancro tra gli uomini a livello globale. Indipendentemente dalla suscettibilità iniziale alla terapia di deprivazione androgenica (ADT), la maggior parte dei pazienti sviluppa un cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) entro 18-36 mesi dal trattamento. Pertanto, vi è un’urgente necessità di esplorare nuove strategie antitumorali per migliorare l’efficacia del trattamento e fornire nuove opzioni per la gestione della condizione. Una strategia apprezzata fra i ricercatori è quella del riposizionamento farmacologico (drug repurposing), che sfrutta l’esistenza di un farmaco già approvato con di azioni farmacologiche diverse da quelle per cui è impiegato.
Ad esempio, il tegaserod è simultaneamente un antagonista del recettore 5HT2B e un agonista del recettore 5HT4 della serotonina. È stato clinicamente utilizzato per diversi decenni nel trattamento dei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile (IBS) grazie ai suoi effetti sul tratto gastrointestinale. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno identificato un nuovo potenziale ruolo del tegaserod come farmaco antitumorale. Numerosi studi hanno dimostrato che il tegaserod inibisce fortemente lo sviluppo di numerose neoplasie, tra cui leucemia mieloide acuta, melanoma, cancro al seno e cancro gastrico. Un team di ricercatori della Guangdong Souther Medical University ha voluto investigare, invece, i suoi effetti antitumorali sul carcinoma prostatico.
I loro risultati indicano che il tegaserod può sopprimere significativamente la proliferazione, la formazione di colonie, la migrazione e l’invasione delle cellule di PCa. Inoltre, quando somministrato per via sistemica, il farmaco ha represso significativamente la crescita tumorale delle cellule tumorali nel modello di xenotrapianto murino. Hanno anche scoperto che il tegaserod ha portato a una riduzione del fattore di trascrizione GLI2 e inibito la via di segnalazione Sonic Hedgehog (SHH), reprimendo così la crescita e promuovendo l’apoptosi delle cellule di PCa. GLI2 è un fattore trascrizionale, che regola la proliferazione e l’apoptosi delle cellule tumorali nella via di segnalazione SHH, che è essenziale per la crescita di molti tipi di neoplasie.
Quando il ligando Hedgehog si combina con il recettore PTCH1, questo si attiva e la segnalazione viene trasferita a molecole a valle, tra cui SMO e GLI2, attivando così GLI2 che viene traslocato nel nucleo e può attivare l’espressione dei suoi geni bersaglio. È stato sorprendente scoprire che tegaserod potrebbe ridurre il livello di PTCH1 e delle sue proteine a valle, inibendo quindi la via di segnalazione SHH. Una scoperta molto interessante è che fra le varie linee cellulari tumorali testate, l’effetto maggiore è stato osservato fra quelle che crescono indipendentemente dagli androgeni (PC-3 e DU145). Questi risultati suggeriscono che il tegaserod potrebbe essere un potenziale farmaco per il trattamento del carcinoma prostatico resistente agli anti-androgeni (es. la enzalutamide).
Inizialmente esso fu approvato dalla FDA nel 2002 per il trattamento della sindrome dell’intestino irritabile (IBS) stitica, ma ritirato nel 2007 a causa di possibili effetti avversi cardiovascolari. Negli ultimi anni, studi lo hanno identificato come un nuovo farmaco antitumorale per diverse forme di cancro. Oltre al segnale di SHH, infatti, pare che esso possa condizionare altre tipologie di proteine cellulari. Per esempio, nel caso delle cellule leucemiche esso pare interagire con il recettore TRPM8, mentre per altri tipi di tumore può condizionare la stabilità degli RNA messaggeri da tradurre a nuove proteine. Uno studio di Hong et al., infatti, ha scoperto che il tegaserod è un potente inibitore dell’enzima YTHDF1, che legge gli RNA metilati per essere stabilizzati.
Una recente revisione dei dati clinici ha rivalutato il profilo di sicurezza cardiovascolare del tegaserod e ha concluso che è sicuro per le donne di età inferiore ai 65 anni con IBS con stipsi, senza anamnesi di eventi ischemici cardiovascolari e con un solo fattore di rischio cardiovascolare. Nei topi il farmaco non ha mostrato tossicità relativa, ma questo non vuol dire che ciò coincida con l’uomo. Ecco perché sono necessari ulteriori studi clinici mirati; il fatto che sia un farmaco conosciuto ed approvato faciliterà sicuramente i tempi di indagine.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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