Il virus respiratorio sinciziale (RSV) è la principale causa globale di morte nei bambini di età inferiore ai 5 anni e manca di un vaccino efficace. In Europa, Stati Uniti e Asia, l’RSV è una delle principali cause di ricoveri infantili ed è anche una minaccia per gli anziani. Il virus ha causato circa 33,1milioni di casi in tutto il mondo nel 2015 che hanno richiesto 3,2 milioni di ricoveri e provocato 59.800 morti. Sebbene diversi potenziali vaccini contro l’RSV siano in fase avanzata di sperimentazione clinica negli adulti, non ci sono stati vaccini di questo tipo per i bambini dal drammatico fallimento di un vaccino candidato nel 1966. Gli anticorpi indotti da quel vaccino non potevano neutralizzare il virus; invece, il vaccino ha causato una risposta dei globuli bianchi di tipo allergico (“Th2”) nelle vie aeree dei bambini. Ciò ha provocato distress respiratorio quando i bambini vaccinati sono stati infettati da RSV, rendendoli più malati e portando ad alcuni decessi.
Una precedente revisione dei vaccini RSV nel 2018 degli stessi autori ha sottolineato la superiorità dei modelli di infezione umana controllata per suscitare una rapida prova del concetto di protezione del vaccino, nonché un’esplorazione dettagliata delle caratteristiche immunologiche del soggetto post-vaccinazione. Ciò potrebbe aver portato all’uso di questo modello per sei vaccini che vengono testati oggi contro l’RSV. Complessivamente, 11 dei19 vaccini trattati in tale revisione sono ancora in fase di sviluppo, mentre 19 nuovi sono entrati nella fase di test. Ci sono stati anche recenti fallimenti per l’utilizzo di anticorpi monoclonali. Uno di essi, chiamato suptuvumab o REGN2222 non è riuscito a prevenire il ricovero per RSV ambulatoriale in uno studio multinazionale di Fase III. Ciò era dovuto a una mutazione naturale nel ceppo dominante circolante del sottogruppo B dell’RSV, che sfuggiva al legame e alla neutralizzazione degli anticorpi. Nel frattempo, il sottogruppo A ha continuato a essere invariato e il mAb è stato associato ad un’efficacia relativa.
Uno dei vantaggi più importanti dei mAb è la loro capacità di colpire i patogeni con un’elevata specificità. Con RSV mAbs, sono state delineate la struttura e l’immunogenicità della proteina F RSV, con l’identificazione di epitopi virali che inducono potenti nAbs. I nuovi mAbs RSV incorporano mutazioni che prolungano la loro emivita, conferendo così protezione LRTI per una stagione completa di RSV. Questo è diverso dal palivizumab attualmente utilizzato, che richiede un’iniezione mensile ed è riservato ai bambini ad alto rischio. In particolare, i nuovi mAbs RSV saranno probabilmente più economici, consentendo così la protezione universale dei bambini. Palivizumab potrebbe essere somministrato per via intranasale anziché intramuscolare ogni mese; tuttavia, ciò pone ancora difficoltà in contesti con risorse limitate. I biosimilari potrebbero anche essere sviluppati aun prezzo molto inferiore rispetto a palivizumab.
In uno studio del Precision Vaccines Program presso il Boston Children’s Hospital, una nuova formulazione di vaccino ha protetto i topi neonati dalle infezioni e ha evocato forti risposte nelle cellule immunitarie dei neonati umani in laboratorio. I dottori Levy e Van Haren, PhD, che dirigono il Precision Vaccine Program, e i loro collaboratori hanno deciso di riaprire il caso ed esplorare altri modi in cui la vaccinazione potrebbe stimolare il sistema immunitario del neonato senza causare danni. Hanno esaminato diversi recettori sulle cellule immunitarie e diverse combinazioni di adiuvanti del vaccino (ingredienti aggiunti per rafforzare la risposta immunitaria) che potrebbero stimolare questi recettori, rendendo la vaccinazione più efficace. Nel 2016, hanno riportato sul Journal of Immunology che una combinazione di due potenziali adiuvanti, stimolando i recettori della tolleranza TLR7/8 e Mincle, ha provocato risposte robuste nelle cellule che presentano l’antigene dei neonati, fondamentali per avviare le difese immunitarie cellulari.
Hanno visto una forte attivazione delle risposte di tipo 1 T-helper (“Th1”). Queste risposte Th1 sono difficili da stimolare nei neonati, ma sono necessarie per una forte difesa contro i patogeni virali; il vaccino RSV fallito non ha indotto una risposta Th1. Per il nuovo lavoro, van Haren e Levyhanno collaborato con Dennis Christensen, PhD, e Gabriel Pedersen, PhD presso lo Statens Serum Institut di Copenhagen, in Danimarca, per formulare un nuovo vaccino RSV a base di proteine. Questo vaccino utilizzava la stessa combinazione adiuvante riportata nel 2016, che hanno chiamato CAF-08, accoppiata con una proteina dell’RSV e confezionata all’interno di particelle di grasso o liposomi. Il team ha somministrato per la prima volta il vaccinoCAF-08/RSV a cellule presentanti l’antigene in coltura ottenute dal sangue del cordone ombelicale donato da neonati umani. Guidati dal dottor Steen, PhD, presso il Boston Children’s, i ricercatori hanno sottoposto in modo completo le risposte delle cellule alla fosfo-proteomica.
Ciò ha rivelato una maggiore produzione di citochine da parte delle cellule Th1 e altri indicatori di una robusta risposta immunitaria. Successivamente hanno testato CAF-08/RSV in topi neonati e hanno scoperto che proteggeva dall’attacco diretto con RSV, senza prove di alcun danno per gli animali. Ulteriori studi hanno dimostrato che ha indotto cellule Th1 e linfociti T CD8+ (anche importanti nell’indurre le risposte immunitarie cellulari) che hanno riconosciuto specificamente l’RSV, oltre a neutralizzare gli anticorpi. In particolare, questa formulazione del vaccino non ha indotto le stesse risposte immunitarie protettive Th1 nelle cellule del sangue di adulti umani o di topi adulti. Il dottor Levy e van Haren ora hanno in programma di perfezionare la formulazione del vaccino RSV e testarlo su modelli animali più grandi, con l’obiettivo finale di portarlo negli studi clinici. Per questo il team ha firmato accordi di consulenza con le società Merck Sharp & Dohme Corp., Sana Biotechnology Inc. e Hoffmann-La Roche Ltd.
Sono in considerazione altre varianti vaccinali allo studio. I candidati al vaccino chimerico con virus vivo sono preferiti, a causa del loro migliore profilo antigenico che è in grado di indurre una robusta risposta immunitaria adattativa. Due candidati al vaccino chimerico sono attualmente allo studio in studi clinici di Fase I. I vaccini a subunità proteiche non sono usati nei bambini senza una precedente storia di infezione da RSV a causa di precedenti segnalazioni di ADE della malattia. La proteina pre-F viene utilizzata nella maggior parte dei candidati attualmente in fase di sviluppo, poiché la subunità candidata post-fusione ha fallito in un precedente studio di Fase I. I vaccini a base di particelle hanno un vantaggio unico nella loro capacità di visualizzare numerosi antigeni su una particella autoassemblata che assomiglia a un virus. Queste piattaforme di nanoparticelle possono stabilizzare la proteina pre-F con la giusta densità antigenica e trasportare contemporaneamente antigeni di virus diversi.
Comunque, a dispetto della vecchia strada rivisitata del vaccino, anche l’opzione dell’antivirale è stata rivisitata. Non esistono ad oggi degli antivirali curativi o dedicati per la polmonite da RSV. Nel 2018 è stato condotto un trial clinico col ziresovir, un nuovo inibitore della proteina F del virus RSV scoperto dagli scienziati della Roche, che aveva mostrato risultati promettenti. Infatti, un team di scienziati del Center for Translational Antiviral Research dell’Institute for Biomedical Sciences della Georgia, ha identificato AVG-388 come farmaco candidato principale che blocca efficacemente l’attività dell’RNA polimerasi virale, un enzima responsabile della replicazione del genoma virale. Come detto prima, RSV è una delle principali cause di infezioni delle basse vie respiratorie nei neonati e negli individui immunocompromessi, ma non esiste una terapia efficace. Trovare farmaci efficaci per combattere l’RSV è stato difficile. Mutando, l’RSV è sfuggito a classi di molecole speciali che impediscono al virus di entrare nella cellula.
Per superare questo problema, i recenti sforzi di sviluppo di farmaci si sono concentrati sul complesso virale RNA polimerasi RNA-dipendente di RSV, a causa della possibile finestra di opportunità più ampia per combattere il virus durante la replicazione e la trascrizione del genoma virale. Il pregio maggiore di AVG-388 è che ha una buona biodisponibilità ed efficacia se somministrato per via orale. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato una potente attività antivirale nelle colture di organoidi dell’epitelio delle vie aeree umane. Il team di ricerca ha studiato l’effetto del trattamento sulla replicazione virale a diverse dosi orali destinate a prevenire o curare la malattia. Hanno dimostrato che il trattamento ha ridotto la carica virale di diversi ordini di grandezza nei diversi modelli di malattia. Quindi, come i batteri anche questo virus si sta evolvendo e mutando per sfuggire alla pressione selettiva di antivirali e vecchie molecole.
Considerate le cifre sanitarie citate in precedenza, trovare un farmaco efficace, facile da produrre e sicuro contro l’RSV è una priorità di salute pubblica mondiale.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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