Introduzione
Il cancro e l’autoimmunità sono posizionati agli estremi opposti del range immunitario; tuttavia, le cellule T svolgono un ruolo centrale in ogni condizione patologica. Inoltre, mentre le cellule T si attivano in modo aberrante nelle prime, danneggiando i tessuti sani, la loro soppressione nelle seconde non riesce a controllare la crescita maligna nelle cellule. Pertanto, nonostante si trovino agli estremi opposti della gamma immunitaria, l’autoimmunità e il cancro sembrano interconnessi. Ciò aumenta la possibilità del targeting delle cellule T per interventi terapeutici. A questo proposito, una comprensione approfondita del fenomeno del blocco del checkpoint immunitario (ICB) potrebbe essere preziosa. In effetti, ha contribuito a ottenere risultati fenomenali in più stati tumorali.
Sfortunatamente, tuttavia, attraverso l’interruzione della tolleranza, l’ICB porta a eventi avversi immuno-correlati in alcuni pazienti, simili a ciò che accade nell’autoimmunità. Una sovraespressione dei recettori del checkpoint immunitario sulle cellule T a causa della ripetuta stimolazione dell’antigene potrebbe portare alla disfunzione delle cellule T nel cancro. Pertanto, la comprensione dei meccanismi molecolari che governano questo fenomeno potrebbe informare le strategie di intervento terapeutico che potrebbero aiutare a limitare le cellule T autoreattive che guidano la patologia autoimmune.
Interruzione della tolleranza delle cellule T alla loro regolazione da parte dei recettori del checkpoint immunitario
I processi di tolleranza centrale e periferica regolano la specificità e l’attivazione delle cellule T. Il timo mostra un notevole esempio di tolleranza centrale durante le fasi iniziali dello sviluppo delle cellule T al suo interno. Garantisce l’apoptosi delle cellule T i cui recettori (TCR) legano intensamente i complessi auto-maggiori di istocompatibilità (MHC). Questo processo, che funziona al 60-70% di efficacia, elimina tutti i cloni di cellule T potenzialmente autoreattivi. Per le rimanenti cellule T autoreattive, come il cluster di differenziazione (CD) 4+ e le cellule T CD8+ contro la cheratina (antigene), sono curate da meccanismi di tolleranza periferica, vale a dire, soppressione attiva, anergia e ignoranza clonale. L’ignoranza clonale, ad esempio, mantiene le cellule T autoreattive in uno stato ingenuo/iporeattivo; tuttavia, ciò richiede che l’auto-antigene sia espresso solo in quei siti anatomici inaccessibili al sistema immunitario (ad esempio, testicoli, cervello e occhi).
Gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno mostrato una forte correlazione degli alleli MHC-II nell’aumentare il rischio di diverse malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla, il diabete di tipo 1, il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide. Qui, anche le cellule T CD4+ effettrici aiutano a propagare e sostenere l’autoimmunità. Come nei tumori correlati alle infezioni (ad es. cancro cervicale), tumori solidi e tumori ematologici, GWAS ha mostrato associazioni tra geni MHC/non-MHC e processi immunitari. Questi dati evidenziano la necessità di adattare le future immunoterapie per liberare le risposte delle cellule T CD4+ antitumorali per ottenere un’immunità antitumorale persistente. I linfociti T convenzionali, all’attivazione, visualizzano CD152; tuttavia, le cellule T regolatorie (Treg) hanno i più alti livelli di espressione di CD152 e la sua delezione condizionale provoca la loro iperattivazione, che porta all’autoimmunità negli esseri umani.
Allo stesso modo, la delezione germinale della proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1) potrebbe portare all’autoimmunità nelle persone con corredo genetico suscettibile. Ad esempio, un caso clinico ha descritto come un bambino con deficienza ereditaria di PD-1 avesse un’immunità ridotta contro la tubercolosi che in seguito ha provocato un’autoimmunità polmonare fatale. Anche altri checkpoint immunitari vengono in primo piano dopo la ripetuta stimolazione delle cellule T nell’autoimmunità e nel cancro, ad esempio il gene di attivazione dei linfociti-3 (LAG-3) e l’immunoglobulina-3 delle cellule T (TIM-3). Questi recettori sono di grande importanza in quanto il loro antagonismo e agonismo nel cancro e l’autoimmunità potrebbero ridurre la probabilità di eventi avversi correlati alla terapia. Inoltre, la loro alta espressione è caratteristica delle cellule T CD8+ disfunzionali che mostrano una scarsa capacità di auto-rinnovamento e funzioni effettrici ridotte. La disfunzione rappresenta un meccanismo di tolleranza periferica e ostacola lo sviluppo dell’immunità antitumorale.
Di conseguenza, i ricercatori hanno sviluppato terapie ICB per interferire con il fenotipo disfunzionale. Tuttavia, l’impegno della disfunzione per l’autoimmunità potrebbe essere vantaggioso.
Effetto degli ormoni steroidei sulla regolazione delle cellule T
Gli ormoni steroidei, inclusi i corticosteroidi (ad es. glucocorticoidi (GC) e steroidi sessuali (ad es. androgeni), svolgono un ruolo significativo nella regolazione della risposta immunitaria nell’autoimmunità e nel cancro. Sono tutti derivati dello stesso precursore steroideo (pregnenolone). Come i GC, L’androgeno sopprime l’immunità razionalizzando il motivo per cui la maggior parte delle malattie autoimmuni sono più frequenti nelle femmine rispetto ai maschi, avendo livelli di androgeni circolanti più elevati Allo stesso modo, i maschi hanno un regolatore autoimmune timico (AIRE) più alto, che previene l’autoimmunità promuovendo l’auto-tolleranza durante lo sviluppo delle cellule T. anche i recettori degli androgeni (AR-alfa) legati migliorano la trascrizione di AIRE. Di conseguenza, gli studi clinici hanno dimostrato l’efficacia dell’ICB combinatorio e della terapia antiandrogena nei tumori della prostata e della vescica.
Tuttavia, studi futuri dovrebbero esplorare se gli effetti guidati dall’AR sulla differenziazione delle cellule T regolano anche il pregiudizio sessuale nell’autoimmunità. Inoltre, i GC sono stati il trattamento principale per gestire gli irAE. Ad esempio, i GC ad alte dosi sono ancora utilizzatu nella terapia del glioblastoma per smorzare l’edema vasogenico correlato al tumore e trattare l’elevata pressione intracranica. Tuttavia, hanno molteplici effetti collaterali a dosi elevate, tra cui l’osteoporosi e l’ipertensione, solo per citarne alcuni. Quindi l’applicazione clinica dei GC per quanto riguarda il dosaggio e la durata dovrebbe essere gestita con attenzione se somministrati a lungo termine. Vale la pena notare che gli irAE indotti da immunoterapie potrebbero verificarsi durante o dopo il completamento della terapia, sebbene ciò sia raro. Inoltre, colpiscono più comunemente alcuni degli organi vitali, inclusi il fegato e la pelle.
Ruolo di biomarkers, farmacogenomica e GWAS per prevedere eventi avversi immuno-correlati
Poiché la risposta alle immunoterapie varia da paziente a paziente, sono fondamentali approfondimenti sui meccanismi che combattono la resistenza terapeutica. In questo contesto, i biomarcatori potrebbero aiutare a quantificare oggettivamente i processi biologici e patologici che regolano la risposta alle immunoterapie. identificando una mancanza di risposta nelle prime fasi del trattamento, i biomarkers riducono il rischio di fallimento del farmaco. Aiutano anche a identificare i pazienti a rischio di sviluppare tossicità autoimmuni. Ad esempio, gli autoanticorpi contro l’insulina sono rilevabili anche in pazienti pre-sintomatici a rischio di sviluppare T1D. Allo stesso modo, la farmacogenomica aiuta a identificare i fattori genetici che determinano la risposta individuale a un farmaco, comprese le gravi reazioni avverse al farmaco. Anche i GWAS hanno identificato con successo soggetti ad alto rischio di sviluppare cardiotossicità dopo il trattamento con antracicline usate per trattare molti carcinomi.
Ruolo dell’ambiente e della genetica nell’autoimmunità e nel cancro
Le infezioni e le abitudini alimentari/di stile di vita sono fattori ambientali che possono predisporre o proteggere l’ospite dallo sviluppo di malattie autoimmuni e cancro, che rientrano tutti nell’ambito di un fenomeno biologico chiamato immunità eterologa. Sebbene questo meccanismo possa aiutare a combattere una nuova infezione, in alcuni casi potrebbe anche innescare una grave immunopatologia interrompendo la tolleranza agli autoantigeni. Allo stesso modo, l’obesità dovuta alla mancanza di attività fisica o ad abitudini alimentari malsane potrebbe portare a diverse malattie autoimmuni e al cancro. Allo stesso modo, le diete che contengono più zuccheri e grassi generano disturbi endocrini e metabolici, che, a loro volta, interrompono l’omeostasi di diverse popolazioni immunitarie. Cattive abitudini alimentari disturbano anche il microbioma commensale, alcuni dei quali aumentano il reclutamento di cellule T helper 1 simili a cellule T CD4+ nel tumore dall’intestino. Il successivo stato infiammatorio persistente genera stress ossidativo mutageno e compromette i meccanismi di immunosorveglianza tissutale che predispongono un paziente sia alle autoimmunità che ai tumori.
Conclusioni
Sebbene le risposte delle cellule T nel cancro e nell’autoimmunità sembrino opposte, ci sono alcuni fili che si uniscono tra i due. I ricercatori potrebbero sfruttarli per migliorare l’efficacia delle attuali immunoterapie e idearne di nuove; tuttavia, tenendo presente che con ogni ricaduta, la risposta autoimmune diventa più forte, passando infine a uno stato cronico altamente resistente alla terapia. Inoltre, i ricercatori hanno proposto che la ricerca futura tenga conto delle interruzioni nel ritmo naturale delle risposte delle cellule T per diminuire l’incapacità di ristabilire l’omeostasi e generare memoria. Anche altri approcci terapeutici olistici che enfatizzano una migliore dieta e abitudini di vita sono fondamentali nel contesto di queste malattie. Sebbene la rivoluzione dell’immunoterapia abbia appena iniziato a svilupparsi, esaminare la congiunzione delle scoperte nel dominio dell’autoimmunità e del cancro potrebbe essere illuminante e aiutare a trovare i modi migliori per sfruttare il sistema immunitario e migliorare la qualità della vita dei pazienti che soffrono di queste malattie debilitanti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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