Il COVID-19 è la terza malattia da coronavirus negli ultimi 20 anni dopo la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS). Sebbene i due predecessori abbiano causato una grave mortalità, non hanno causato una pandemia. Al contrario, la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV2) ha innescato una pandemia, e ad oggi ha causato quasi 765 milioni di casi confermati, inclusi quasi 20 milioni di decessi stimati, secondo gli ultimi comunicati dell’OMS. I vaccini e i trattamenti con anticorpi monoclonali (mAb) per COVID-19 sono diventati disponibili entro un anno dalla pandemia. Tuttavia, vi è un sostanziale bisogno di terapie più efficaci per il trattamento di pazienti non vaccinati e immunocompromessi e di coloro la cui immunità vaccinale è diminuita nel tempo.
All’inizio della pandemia, i medici hanno utilizzato l’azitromicina e l’idrossiclorochina come possibile trattamento COVID-19 per i pazienti ospedalizzati sulla base di prove in vitro del loro effetto sinergico sull’infezione da SARS-CoV-2. Successivamente, gli studi clinici hanno trovato questa combinazione inefficace. Allo stesso modo, il gruppo specialistico dell’NIH americano non ha specificato raccomandazioni per gli antimicrobici empirici. L’azitromicina, tuttavia, è rimasta come trattamento considerati i dati iniziali ricavati con l’Intelligenza Artificiale, secondo i quali essa inibisce la proteasi virale a dosaggi raddoppiati. Al contrario, ha raccomandato l’uso tempestivo dell’ossigenazione supplementare e della cannula nasale ad alto flusso nei pazienti con ARDS.
I primi sforzi di riproposizione di farmaci miravano a profarmaci nucleotidici, ad esempio remdesivir, AT-527, favipiravir e molnupiravir. Tuttavia, solo tre antivirali hanno ricevuto la piena approvazione dell’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) dalla Food and Drug Administration (US-FDA) degli Stati Uniti, ovvero remdesivir, molnupiravir e nirmatrelvir. La caratterizzazione preclinica di remdesivir per altri coronavirus, la valutazione farmacocinetica e di sicurezza nell’uomo in uno studio clinico fallito per il virus Ebola, tutti acquisiti prima dell’inizio della pandemia di COVID-19, hanno consentito una rapida progressione di remdesivir. Uno studio di fase 3 condotto tra pazienti in strutture ambulatoriali ha mostrato che la somministrazione di remdesevir entro sette giorni dall’insorgenza dei sintomi ha ridotto il rischio di ospedalizzazione dell’87%.
Pertanto, la sua approvazione è stata estesa anche ai pazienti non ospedalizzati ad alto rischio. Attualmente è in corso lo studio di fase 1b/2a per remdesivir per via inalatoria e la valutazione preclinica di un profarmaco orale basato su remdesivir. Un altro studio randomizzato di fase 3 ha valutato ivermectina, metformina e fluvoxamina, tutti farmaci candidati riproposti, per il trattamento precoce del COVID-19 di adulti in sovrappeso o obesi. Precedenti studi cardine di efficacia e clinici hanno rilevato che molnupiravir non ha fornito alcun beneficio clinico nei pazienti COVID-19 ospedalizzati. Al contrario, lo studio ambulatoriale MOVE-OUT ha dimostrato che il trattamento iniziato entro cinque giorni dall’insorgenza dei sintomi ha ridotto il rischio di ospedalizzazione o morte.
Di conseguenza, molnupiravir ha ottenuto un EUA negli Stati Uniti alla fine del 2021 per il trattamento di pazienti con COVID-19 da lieve a moderatamente malati ad alto rischio di progressione a malattia grave. Tuttavia, uno studio ambulatoriale ha suggerito che il molnupiravir potrebbe aumentare l’evoluzione del SARS-CoV-2 in individui immunocompromessi. Negli Stati Uniti sono state intraprese molteplici iniziative per identificare agenti candidati che potrebbero essere riproposti come farmaci COVID-19. Ad esempio, la Bill and Melinda Gates Foundation ha lanciato il Therapeutics Accelerator nel marzo 2020, in cui hanno adottato un approccio a tre vie per testare i farmaci approvati, esaminare gli archivi dei farmaci e valutare piccole molecole e inclusi mAbs.
In modo incoraggiante, apilimod, un inibitore della chinasi PIKfyve sviluppato per il trattamento delle malattie autoimmuni, viene testato per COVID-19 negli studi clinici. Allo stesso modo, sono in corso numerosi studi clinici per camostat mesilato, un inibitore della serina 2 della proteasi transmembrana (TMPRSS2), un trattamento approvato per la pancreatite cronica in Giappone. Tra i farmaci antinfiammatori e immunomodulanti, desametasone, un corticosteroide, baricitinib, un inibitore della Janus chinasi (JAK) e tocilizumab hanno ricevuto l’approvazione della FDA. Tra le terapie con mAb, casirivimab con imdevimab e bamlanivimab con etesevimab, Sotrovimab, Bebtelovimab, Tixagevimab-cilgavimab hanno ricevuto l’approvazione della FDA. Tuttavia, poiché il coronavirus continua ad evolversi, i cambiamenti nella proteina spike hanno portato al ritiro degli EUA per tutte le terapie con mAb a causa della perdita di efficacia.
Tra la diminuzione dell’assorbimento del vaccino e la diminuzione dell’efficacia degli mAbs quando il SARS-CoV2 muta, c’è bisogno di nuove, sicure ed efficaci terapie anti-COVID per la diffusione a livello di popolazione e il potenziale per ridurre lo sviluppo della resistenza. I ricercatori devono accelerare la ricerca mirata a piccole molecole candidate che mirerebbero meccanicamente alla regione conservata di SARS-CoV2 e non diventerebbero inefficaci tra i ceppi mutanti. Per essere preparati a un’altra pandemia, è necessario un ampio deposito di piccole molecole che sono già progredite attraverso una prima valutazione preclinica e clinica per sviluppare farmaci, come il remdesivir, sviluppati in un breve lasso di tempo di due anni.
Ancora più importante, gli sforzi di ricerca dovrebbero continuare a far progredire lo sviluppo di antivirali per altri agenti patogeni, compresi i coronavirus, in preparazione della prossima pandemia.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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