La fibromialgia è una sindrome da dolore cronico diffuso e debilitante che si verifica nel 2% della popolazione. L’opinione prevalente che la fibromialgia derivi da una disfunzione del sistema nervoso centrale è stata recentemente messa in discussione, con dati che mostrano cambiamenti nell’attività del sistema nervoso periferico (SNP). Sebbene l’eziologia del dolore cronico diffuso nella fibromialgia sia sconosciuta, il concetto di elaborazione centrale alterata delle informazioni nocicettive ha dominato la letteratura e le linee guida di trattamento clinico. Diversi studi indicano un dolore pulsante periferico, ad esempio, dopo la somministrazione periferica di lidocaina dei tender point riduce i punteggi del dolore nei pazienti con fibromialgia. Inoltre, si osserva un rallentamento anormale dipendente dall’attività dei nocicettori; e i potenziali evocati correlati al dolore riflettono anomalie nella funzione delle piccole fibre senza mielina.
Nonostante il dolore cronico si pensa derivi da una disfunzione del sistema nervoso centrale (SNC); tuttavia, studi recenti hanno riportato un’eziologia associata a PNS di questa condizione. Nella fibromialgia è stata osservata disregolazione immunitaria, incluso un aumento del numero di neutrofili con proprietà microbicide e chemiotattiche migliorate. Livelli elevati di citochine infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), l’interleuchina (IL-6) e l’interleuchina (IL-8) sono stati documentati anche nella fibromialgia. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire le basi eziologiche della fibromialgia, guidare la pianificazione del trattamento e migliorare lo standard di cura per le persone con questa malattia. Prove crescenti dimostrano un’intricata interazione bidirezionale tra cellule immunitarie e neuroni sensoriali.
La polarizzazione dei macrofagi residenti nei gangli delle radici dorsali e il trasferimento mitocondriale dai macrofagi infiltranti ai corpi possono conferire sensibilizzazione dei neuroni sensoriali periferici. Allo stesso modo, le cellule T CD3+ sono state descritte anche nel percorso di risoluzione del dolore infiammatorio e il blocco farmacologico dell’elastasi leucocitaria riduce significativamente l’entità dell’ipersensibilità comportamentale in un modello di roditore di dolore neuropatico. I neutrofili non sono normalmente cellule residenti all’interno del tessuto nervoso intatto, ma l’infiltrazione nei nervi periferici è stata segnalata in modelli di roditori di lesioni nervose, neuropatia diabetica e malattia degenerativa. I neutrofili sono mediatori primari della difesa innata rapida dell’ospite prima dei complessi processi linfocitari e umorali dell’immunità acquisita.
Lo sviluppo di una grave immunodeficienza in seguito a neutropenia iatrogena, ad esempio, da chemioterapia correlata al cancro, evidenzia l’importanza dei neutrofili nella risposta immunitaria alle infezioni e alle lesioni. Alcuni studi suggeriscono un ruolo aggiuntivo per i neutrofili nell’attività antinocicettiva basata sulla loro espressione atipica di peptidi oppioidi. Al contrario, abbiamo osservato che il trasferimento di neutrofili da topi o pazienti con dolore cronico diffuso può indurre un’ipersensibilità transitoria in topi altrimenti sani. Inoltre, la deplezione anticorpale dei neutrofili può prevenire lo sviluppo di ipersensibilità meccanica persistente nei topi che sono stati innescati da un insulto muscolare. Il ruolo dei neutrofili nella regolazione del dolore infiammatorio acuto e nella risoluzione dell’infiammazione è ben definito.
Tuttavia, la modulazione mediata dai neutrofili dell’elaborazione nocicettiva oltre la fase di risoluzione infiammatoria non è stata esplorata. È stato dimostrato che i neutrofili svolgono un ruolo nella risoluzione del dolore infiammatorio e i prodotti derivati dai neutrofili come l’annessina A1 e le resolvine (biolipidi derivati dagli acidi grassi omega-3) sono mediatori chiave della risoluzione. Al contrario, diversi risultati negli studi sugli animali indicano anche un ruolo pronocicettivo dei neutrofili. Ad esempio, l’ipersensibilità termica indotta dal fattore di crescita nervoso è inibita nei ratti depleti di neutrofili; e la migrazione dei neutrofili durante l’infiammazione indotta da carragenina contribuisce all’ipersensibilità meccanica in parte mediante il rilascio di prostaglandina PGE2.
In un’ultima ricerca pubblicata, i ricercatori hanno eseguito il priming iperalgesico e utilizzato un modello murino di trasferimento adottivo retrotraduzionale per chiarire le basi immunologiche della mediazione del dolore cronico da parte dei neutrofili tra i pazienti con fibromialgia. L’associazione causale tra attività nocicettive alla base del dolore cronico associato alla fibromialgia e dei neutrofili è stata studiata utilizzando topi iperalgesici e trasferimento di cellule adottive da animali murini e individui che soffrivano di dolore di tipo cronico ad animali murini naïve. Sono state eseguite anche valutazioni del comportamento del dolore, valutazioni elettrofisiologiche dell’eccitabilità nervosa e imaging del ganglio sensoriale PNS per esaminare l’attività neutrofila pronocicettiva.
Le registrazioni extracellulari del corno dorsale murino sono state valutate per determinare l’influenza dell’induzione del dolore nei topi sull’eccitabilità neuronale del midollo spinale bilaterale. Cellule immunologiche, inclusi linfociti T, linfociti B, monociti e neutrofili, sono state somministrate per via endovenosa agli animali murini riceventi naïve. Inoltre, i neutrofili murini innescati sono stati farmacologicamente impoveriti con un anticorpo anti-linfocita antigene 6 complesso (anti-Ly6G), somministrato per via endovenosa prima della seconda iniezione intramuscolare. La deplezione dei neutrofili è stata confermata utilizzando la fluorescenza cellulare delle cellule immunitarie che esprimono gli antigeni Ly6-G, Ly6-C e CD45.
Gli scienziati hanno scoperto che i neutrofili invadono i gangli sensoriali e conferiscono ipersensibilità meccanica ai topi riceventi, mentre il trasferimento adottivo di siero, immunoglobuline, monociti o linfociti non ha avuto alcun impatto sul comportamento del dolore. L’esaurimento dei neutrofili ha impedito l’instaurarsi di dolore cronico diffuso negli animali murini. Anche i neutrofili dei pazienti con fibromialgia hanno conferito dolore nel modello murino. Questi risultati concordano con l’associazione riportata tra mediatori del dolore derivati dai neutrofili e sensibilizzazione dei nervi periferici. I risultati dello studio suggeriscono anche di prendere di mira la fibromialgia attraverso meccanismi che alterano l’attività dei neutrofili e le loro interazioni con i neuroni di tipo sensoriale.
Il priming iperalgesico nei topi ha provocato un comportamento doloroso persistente con ipersensibilità prolungata a livello del midollo spinale alla stimolazione di von Frey sul lato ipsilaterale e ipersensibilità meccanica all’arto opposto. Queste osservazioni suggeriscono un effetto sistemico della migrazione dei neutrofili sulla nocicezione percepita. La deplezione dei neutrofili può attenuare o ritardare lo sviluppo del dolore senza influire sulle risposte infiammatorie grossolane. I neutrofili che si infiltravano nei gangli sensoriali erano sia neutrofili endogeni di origine murina che neutrofili esogeni di origine umana, indicando così vie immunologiche innate limitate dal tessuto coinvolte nel reclutamento di neutrofili esogeni ed endogeni nel sistema nervoso nello stato di dolore cronico.
Il trasferimento di cellule del sangue senza siero da animali murini innescati ha indotto ipersensibilità meccanica per circa due ore, il che indica che le cellule costituivano la base eziologica algogenica del dolore cronico. I topi che hanno ricevuto neutrofili dalle loro controparti innescate hanno mostrato un’ipersensibilità meccanica transitoria ma robusta della durata di circa un giorno. È stata osservata una significativa infiltrazione di neutrofili nel segmento L4 del DRG murino innescato. I neutrofili hanno mostrato livelli ridotti di recettore per chemochine CXCR-2, L-selectina, integrina αM, Ly6-G e Ly6-C nel DRG, che è tipico di un fenotipo di neutrofili attivato e migrato. A causa della breve emivita dei neutrofili (da 12 a 36 ore), è probabile che queste cellule immunitarie abbiano una capacità reattiva per i cambiamenti fenotipici negli stati di dolore cronico.
Altri studi hanno mostrato un’estensione della durata della vita dei neutrofili negli stati patologici. In conclusione, i neutrofili sembrano essere fattori che contribuiscono in modo significativo al dolore cronico patologico periferico nella fibromialgia. L’attuale studio suggerisce che i neutrofili, in particolare quelli che interagiscono con i neuroni sensoriali, potrebbero essere presi di mira per sviluppare terapie per la gestione del dolore per i pazienti con fibromialgia.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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