La SM è una condizione autoimmune cronica di tipo neurodegenerativo, causata da vari fattori genetici, ambientali e di stile di vita. Gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato con successo oltre 200 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) legati al rischio di SM. Attualmente sono disponibili informazioni limitate sulla precisa patogenesi della SM. La metilazione del DNA è la modifica epigenetica più frequentemente studiata associata ad un aumento dei livelli di metilazione genica. Tipicamente, l’aumento della metilazione è collegato al silenziamento genico e alla demetilazione con attivazione genica. Diversi studi hanno indicato che la disregolazione nell’equilibrio delle cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale (SNC) causa la SM. Rapporti cellulari alterati tra cellule immunitarie adattative e innate portano all’attività della malattia.
Altri fattori che aumentano il rischio di SM includono infezioni virali, in particolare virus di Epstein-Barr (EBV), bassa esposizione alle radiazioni UV, fumo e bassi livelli di vitamina D. Sebbene l’esatto meccanismo legato alla SM non sia chiaro, esiste una chiara connessione epigenetica che aumenta il rischio di SM. EWAS del DNA ha identificato la metilazione differenziale a HLA-DRB1*1501, che media parzialmente l’associazione tra l’allele di rischio in questo locus e la SM. Sebbene gli studi EWAS di tipo cellulare isolato siano stati condotti utilizzando una dimensione del campione modesta, è stato difficile condurre studi EWAS su sangue intero, a causa del rischio più elevato di metilazione differenziale specifica del tipo di cellula mancante. L’attuale studio ha utilizzato EWAS eseguito su DNA genomico, per identificare le firme di metilazione del DNA della SM.
In questo studio sono stati analizzati un totale di 583 individui con SM e 643 controlli di tre gruppi indipendenti. Il gruppo di scoperta comprendeva 208 casi di SM e 402 controlli non SM abbinati. Per questo gruppo, i campioni di sangue intero sono stati raccolti al basale dallo studio Ausimmune. Il primo gruppo di convalida comprendeva 140 casi di SM e 139 controlli svedesi, mentre il secondo gruppo di convalida comprendeva 235 casi di SM provenienti dall’Australia. Il gruppo australiano non aveva controlli, per i quali 102 controlli non SM sono stati abbinati. Coerentemente con studi precedenti, le differenze di metilazione più robuste sono state osservate all’interno del locus di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) all’interno dei geni HLA. Rispetto ai fattori di rischio genetici descritti in precedenza, lo studio attuale ha fornito la prova che la metilazione da sola è un forte fattore determinante per la SM.
Questi cambiamenti sono stati rilevati in una fase precoce della SM, eliminando così la possibilità che questi cambiamenti siano una conseguenza della malattia cronica. Sarà difficile capire se queste alterazioni nella metilazione si verificano alla nascita, durante il periodo prodromico o dopo l’insorgenza della malattia, poiché la metilazione del DNA è significativamente influenzata da fattori ambientali. L’attuale studio conferma i rapporti precedenti e fornisce prove del ruolo della metilazione del DNA come mediatore dell’allele HLA-DRB1*1501. Questi risultati indicano anche che questa reazione si verifica precocemente nella patologia della malattia piuttosto che come risultato di un trattamento o di una malattia di lunga data. La metilazione differenziale del DNA era principalmente legata alle cellule B e ai monociti, con un contributo minimo da parte dei linfociti T CD4+ e CD8+.
Oltre alle tredici posizioni differenzialmente metilate situate nei geni HLA, sono stati identificati due segnali robusti aggiuntivi localizzati nei geni correlati all’interferone, suggerendo così che queste potrebbero essere influenzate dalla terapia farmacologica. In particolare, le cellule B e i monociti sono stati identificati come i maggiori contributori al segnale di metilazione del DNA del sangue intero nella SM. Sono stati osservati anche forti segnali di metilazione differenziali da cellule T CD4+ e CD8+. Nonostante alcune limitazioni, i risultati dello studio suggeriscono che la metilazione è un discriminatore più importante dello stato di malattia rispetto alla genetica.
A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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