Background
L’Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla progressiva perdita delle funzioni cognitive e colpisce principalmente gli anziani. Questo declino è dovuto principalmente all’accumulo aberrante di frammenti proteici tossici, vale a dire beta-amiloide (Aβ) e proteina tau. Inoltre, sono implicate anche anomalie nell’apolipoproteina E, in particolare associata all’allele ε4, e nell’abbondanza di α-sinucleina. Geneticamente, l’AD è classificato in casi sporadici e familiari. Nell’AD familiare, i soggetti ereditano una mutazione e sono casi di AD ad esordio precoce, che colpiscono una piccola percentuale di pazienti. L’AD sporadico è la forma più diffusa, dove i fattori ambientali e le anomalie dell’apolipoproteina E4 sono fattori di rischio.
Manifestazioni cliniche e fisiopatologia dell’AD
Gli studi hanno dimostrato che la gravità dell’AD è legata alla progressiva interferenza con il sistema colinergico. Pertanto, il progressivo declino dei neuroni colinergici contribuisce alla perdita di memoria e ai deficit cognitivi legati all’età. Il cervello consente ai pazienti nella fase iniziale di AD di mantenere le normali funzioni cognitive. Con il progredire dell’AD, il declino cognitivo diventa evidente. Di conseguenza, diventano evidenti confusione, perdita di memoria, cambiamenti comportamentali e apatia e, alla fine, le funzioni di base vengono compromesse. Sono stati descritti tre stadi dell’AD: preclinico, lieve deterioramento cognitivo e demenza. Le caratteristiche patologiche centrali dell’AD sono le placche Aβ, i grovigli neurofibrillari e la perdita di neuroni. Aβ, il frammento proteolitico della proteina precursore dell’amiloide (APP), è fondamentale nella patogenesi dell’AD.
La scissione dell’APP può avvenire attraverso vie non amiloidogeniche e amiloidogeniche. Nella via non amiloidogenica, l’α-secretasi scinde l’APP per produrre un ectodomino solubile (APPα) e un frammento C-terminale α legato alla membrana. La successiva scissione del frammento α da parte della γ-secretasi produce p3, un frammento non amiloidogenico senza effetti patologici. Nella via amiloidogenica, la β-secretasi scinde l’APP in APPβ (ectodominio) e frammenti β C-terminali: un’ulteriore scissione del frammento β da parte della γ-secretasi produce peptidi Aβ. La formazione di grovigli neurofibrillari di aggregati di proteina tau è un altro segno distintivo dell’AD. La fosforilazione anomala della proteina tau riduce la sua affinità per i microtubuli e aumenta la sua suscettibilità agli aggregati. Pertanto, l’iperfosforilazione della proteina tau provoca la sua perdita funzionale, morte neuronale, perdita di sinapsi e demenza.
Il ruolo dello stress ossidativo
Lo stress ossidativo nell’AD è associato alla neurodegenerazione attraverso la produzione/accumulo di Aβ, l’attivazione della microglia, la disfunzione mitocondriale e la disregolazione degli ioni metallici redox-attivi (soprattutto ferro e rame). Diversi studi hanno rivelato che lo stress ossidativo contribuisce ad un aumento della formazione di placche senili e ad un maggiore accumulo di oligomeri. Le microglia vengono attivate in risposta all’accumulo di Aβ per eliminare gli stimoli tossici. Di conseguenza, possono verificarsi effetti deleteri dell’AD dovuti al rilascio di fattori infiammatori. La risposta infiammatoria della microglia può anche indurre astrociti reattivi, portando ad una risposta infiammatoria secondaria. Gli astrociti reattivi nell’AD svolgono un ruolo critico nella neuroinfiammazione e nella generazione di specie reattive di ossigeno/azoto, che possono promuovere/aggravare la neuropatologia e la neurodegenerazione.
Terapie farmacologiche correnti e quelle sperimentali
Gli attuali trattamenti per l’AD comprendono gli inibitori dell’acetilcolinesterasi tipo rivastigmina e gli antagonisti dei recettori NMDA come la memantina. Gli sforzi in corso per lo sviluppo di farmaci per l’AD coinvolgono strategie di modifica della malattia focalizzate su piccole molecole o immunoterapie. Lo sviluppo di ligandi multi-bersaglio e composti multifunzionali per colpire molti percorsi implicati nella progressione della malattia è stato interessante. Sebbene la tacrina sia stata sviluppata come inibitore dell’acetilcolinesterasi nell’AD, è stata ritirata a causa dell’epatotossicità. Nel corso del tempo, i derivati della tacrina sono stati esplorati come composti multibersaglio per un’azione simultanea contro le colinesterasi e la deposizione di Aβ.
Gli ibridi tacrinici, compresi gli ibridi tacrina-cumarina, sono stati sviluppati come composti multifunzionali per il trattamento dell’AD. Le nanoparticelle di Ceria vengono utilizzate per proteggere i mitocondri dallo stress ossidativo. Inoltre, le nanoparticelle di selenio e oro sono studiate per gli effetti inibitori sull’accumulo di Aβ. I rapporti suggeriscono che gli oligonucleotidi antisenso e l’RNA a piccola interferenza possono ridurre l’espressione della proteina tau. Attualmente, cinque anticorpi anti-Aβ e quattro anti-tau sono in fase di valutazione in studi clinici in corso. Inoltre, i vaccini anti-tau sono oggetto di studi clinici, come l’uso degli anticorpi monoclonali, come quello approvato dalla FDA lo scorso luglio.
Ora, gli scienziati della Wake Forest University School of Medicine stanno riportando i risultati di uno studio di Fase I in un’altra area di ricerca promettente: la senescenza cellulare. Le cellule senescenti sono cellule vecchie e malate che non muoiono quando dovrebbero. Funzionano invece in modo anomalo e rilasciano sostanze che uccidono le cellule sane circostanti e causano infiammazioni. Nel corso del tempo, continuano ad accumularsi nei tessuti di tutto il corpo contribuendo al processo di invecchiamento, al declino neurocognitivo e al cancro. I ricercatori hanno riproposto un farmaco approvato dalla FDA statunitense progettato per eliminare le cellule tumorali (dasatinib) in combinazione con un flavonoide, un antiossidante di origine vegetale (quercetina).
Gli scienziati del Salk Institute lo scorso dicembre 2022 hanno scoperto che i neuroni delle persone con malattia di Alzheimer mostrano segni chiarissimi di senescenza. Questi neuroni presentano una perdita di attività funzionale, un metabolismo compromesso e un aumento dell’infiammazione cerebrale. I ricercatori hanno anche scoperto che prendere di mira i neuroni deteriorati con terapie potrebbe essere una strategia efficace per prevenire o curare la malattia di Alzheimer. Tuttavia, in precedenza gli scienziati credevano che la senescenza si verificasse principalmente nelle cellule in divisione, non nei neuroni. Si sapeva poco dello stato simile alla senescenza dei neuroni umani che invecchiano. In questo studio, gli scienziati hanno prelevato campioni di pelle da persone affette da morbo di Alzheimer e hanno convertito quelle cellule direttamente in neuroni in laboratorio.
Hanno testato questi neuroni per vedere se subivano senescenza e hanno esaminato i meccanismi coinvolti nel processo. Hanno anche esplorato i markers di senescenza e l’espressione genetica dei cervelli post-mortem di 20 persone affette da malattia di Alzheimer e hanno confrontato controlli sani. Ciò ha permesso al team di confermare che i risultati del laboratorio erano veri nel tessuto cerebrale umano reale. Invece, per lo studio attuale, che è stato co-diretto da Mitzi Gonzales, PhD, dell’Health Science Center dell’Università del Texas a San Antonio, il gruppo di ricerca ha arruolato cinque partecipanti di età pari o superiore a 65 anni con sintomi di malattia di Alzheimer in stadio iniziale. I partecipanti hanno ricevuto dasatinib orale più quercetina per due giorni consecutivi, seguiti da due settimane senza farmaci.
Il ciclo si è ripetuto sei volte per un totale di 12 settimane. L’obiettivo principale era determinare se i medicinali penetravano nel sistema nervoso centrale. Gli scienziati hanno raccolto campioni di liquido cerebrospinale dei pazienti prima che fosse somministrata la prima dose del medicinale e dopo la somministrazione dell’ultima dose. Il gruppo di ricerca ha inoltre raccolto dati sulla sicurezza e sull’efficacia dei due farmaci monitorando gli effetti collaterali. Hanno valutato i biomarcatori di senescenza nel liquido cerebrospinale e nel sangue, e hanno anche valutato la cognizione e le immagini cerebrali dei pazienti prima del trattamento e dopo aver completato lo studio di 12 settimane. Hanno scoperto che sia i livelli di dasatinib che quelli di quercetina sono aumentati nel sangue e che il dasatinib è stato rilevato nel liquido cerebrospinale in quattro soggetti.
La quercetina non è stata rilevata nel liquido cerebrospinale di nessun partecipante. I ricercatori hanno anche riscontrato prove che suggeriscono che la terapia di combinazione ha eliminato l’amiloide dal cervello e ridotto l’infiammazione nel sangue. I ricercatori hanno anche notato un aumento dell’infiammazione nei biomarkers del liquido cerebrospinale. Secondo il caporicerca senior Dr. Orr, una possibile spiegazione è un aumento transitorio dell’infiammazione quando le cellule senescenti vengono eliminate. Questo aumento potrebbe anche essere un indicatore della morte delle cellule senescenti o potrebbe potenzialmente indicare un’infiammazione associata al trattamento. Il gruppo di ricerca di Orr è nel processo di un più ampio studio clinico di Fase II da 3 milioni di dollari, finanziato dall’ADDF per testare gli effetti dell’eliminazione delle cellule senescenti con la terapia di combinazione.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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