L’influenza di questo asse sul funzionamento del cervello è stata dimostrata in individui con disturbi neuropsichiatrici. Ciò è dovuto in parte ai metaboliti rilasciati dai microbi intestinali. Questi includono sostanze chimiche e neurotrasmettitori fisiologicamente attivi. Alcuni microbi producono acidi grassi a catena corta (SCFA) come il butirrato che aiutano a proteggere la barriera epiteliale intestinale e attraversano la barriera ematoencefalica (BEE), producendo un effetto antinfiammatorio sul cervello. Altri, in particolare gli Enterobatteri, rilasciano endotossine (il famoso lipopolisaccaridde o LPS), che attivano il percorso del recettore Toll-like (TLR) 4, scatenando una tempesta di infiammazione. Lo stress traumatico è spesso seguito da sequele neuropsichiatriche post-traumatiche avverse (SENA), tra cui disturbo da stress post-traumatico (PTSD), depressione e sintomi somatici o fisici. I percorsi sottostanti rimangono poco chiari.
A sostegno della teoria secondo cui l’asse microbioma-intestino-cervello potrebbe essere alla base delle SENA, ricerche precedenti mostrano differenze a livello di microbioma tra individui con PTSD e non-PTSD, come una minore diversità e arricchimento di patogeni opportunisti. I modelli animali hanno dimostrato un cambiamento nel profilo microbico con lo stress, associato a livelli più elevati di infiammazione a livello locale e sistemico. Uno studio recente pubblicato su Translational Psychiatry ha esaminato il potenziale ruolo dell’asse microbioma-intestino-cervello in questa interazione. Lo studio ha esaminato campioni di feci di 51 pazienti traumatizzati nello studio Advancing Understanding of RecOvery afteR traumA (AURORA). L’età media dei partecipanti era di 52 anni e i campioni sono stati raccolti in media 45 giorni dopo la loro visita al pronto soccorso dopo un incidente traumatico.
Oltre il 60% era bianco, per lo più non ispanico, e un quarto era nero. I partecipanti sono stati valutati per disturbo da stress post-traumatico (PTSD), depressione e sintomi somatici utilizzando gli strumenti appropriati. Questi sono stati quindi analizzati per associazioni tra caratteristiche demografiche, profilo microbico e SENA. In questa analisi sono state prese in considerazione sia l’abbondanza microbica che la metagenomica microbica. I risultati hanno mostrato che il profilo del microbioma intestinale spiegava circa la metà della variazione nel PTSD rispetto a un quarto per la depressione e al 44% per i sintomi somatici. Per il PTSD, tre microbi hanno mostrato un aumento lineare dell’abbondanza con la gravità dei sintomi, mentre uno di essi era anche correlato con l’aumento della gravità della depressione. Altre due specie sono state arricchite in associazione con la gravità dei sintomi somatici.
Inoltre, i ricercatori hanno identificato importanti specie microbiche commensali altamente diffuse come Flavonifractor plautii, Ruminococcus gnavus e specie Bifidobacterium come predittori dei risultati APNS a seconda dei dati sull’abbondanza. B. adolescentis, B. longum e Flavonifractor plautii facevano parte dei primi cinque predittori per tutti e tre gli esiti SENA. Al contrario, i dati metagenomici hanno mostrato cambiamenti nei percorsi biosintetici degli amminoacidi con tutti e tre gli esiti SENA. Negli esseri umani, la L-ornitina può essere sintetizzata de novo o convertita in arginina, rendendo i percorsi della L-arginina, dell’ornitina e della citrullina interconvertibili. Il percorso di biosintesi della citrullina era inversamente associato a esiti peggiori in tutte e tre le aree. Nel frattempo, la biosintesi della L-arginina e delle poliammine era il miglior predittore del PTSD.
Il batterio E. coli ha partecipato a un livello più elevato in tutti i percorsi biosintetici dell’arginina-ornitina, ma ha prodotto una frazione inferiore della L-citrullina totale nelle persone con PTSD rispetto a una maggiore in quelle con depressione. Al contrario, Ruminococcus ha contribuito meno alla produzione di L-arginina attraverso entrambi i percorsi. Altri microbi dei generi Flavonifractor e Faecalibacterium sono stati più attivi nella conversione dell’ornitina in L-arginina nelle persone con PTSD o depressione. I risultati suggeriscono che è più probabile che le SENA si verifichino nelle persone con abbondanze maggiori di alcune specie microbiche comuni. I modelli hanno identificato due importanti predittori per tutti i risultati delle SENA: Bifidobacterium e Flavonifractor plautii. Sebbene ciò non corrobori tutti gli studi precedenti, sottolinea la necessità di costruire modelli di microbioma più completi quando si valutano possibili associazioni oltre il livello di specie.
Il rapporto di biodisponibilità globale dell’arginina (GABR) è misurato come il rapporto tra arginina e ornitina e citrullina, che sono i suoi prodotti di degradazione. I cambiamenti nel metabolismo dell’arginina possono influenzare la vasopressina o l’ossido nitrico; questi due neuromediatori influenzano molteplici percorsi neuropsichiatrici. Questi dati forniscono alcune prove di un meccanismo di collegamento SENA sottostante dovuto alla sua origine nel microbiota intestinale tramite metaboliti microbici. Ulteriori ricerche aiuteranno a identificare esattamente come diverse specie microbiche contribuiscono a questi cambiamenti. Ma nel frattempo entrano degli spettatori inattesi come ponti di collegamento fra PTSD, microbiota e neuroinfiammazione: le piastrine sanguigne. Invero, un potenziale collegamento tra l’infiammazione cronica e questi disturbi potrebbe essere potenzialmente trovato nel metabolismo del triptofano e nelle piastrine.
Analizzando criticamente la letteratura esistente sulle piastrine, il microbioma intestinale e i disturbi legati allo stress, gli scienziati sperano di far emergere il ruolo delle piastrine nella mediazione degli effetti sui livelli di serotonina (5-HT) e sulla neuroinfiammazione. In una ultima revisione della letteratura scientifica sono stati inclusi studi che indagano specificamente le piastrine e il metabolismo del triptofano in relazione all’infiammazione, alla neuroinfiammazione e ai disturbi neuropsichiatrici. L’alterazione della composizione microbica dovuta allo stress potrebbe contribuire ad aumentare la permeabilità intestinale, facilitando la traslocazione dei prodotti microbici e innescando il rilascio di citochine pro-infiammatorie. Ciò fa sì che le piastrine diventino iperattive e secernano 5-HT nel plasma. Livelli aumentati di citochine infiammatorie portano a una maggiore permeabilità della barriera emato-encefalica (BEE).
Questo consente l’ingresso dei mediatori infiammatori nel cervello, influenzando l’equilibrio dei prodotti del metabolismo del triptofano, come 5-HT, acido chinurenico (KYNA) e acido chinolinico (QUIN). Queste alterazioni possono contribuire alla neuroinfiammazione e a possibili danni neurologici. Inoltre, le piastrine possono attraversare la BEE compromessa e interagire con astrociti e neuroni, portando alla secrezione di 5-HT e fattori pro-infiammatori, esacerbando le condizioni infiammatorie nel cervello. A tutto questo anche il metabolismo del triptofano e della serotonina si può collegare con quello del microbiota. I generi Bacillus, Clostridium (Firmicutes), Burkholderia, Pseudomonas (Proteobacteria) e Streptomyces (Actinobacteria) hanno un elevato potenziale di metabolizzare il triptofano. Inoltre, Clostridium e Burkholderia possono metabolizzare questo aminoacido in QUIN nell’intestino, utilizzando le riserve dell’ospite.
L’aumento dell’abbondanza dei batteri responsabili del metabolismo del triptofano e la capacità di produrre il QUIN neurotossico sono stati correlati a disturbi cerebrali come il morbo di Alzheimer, la depressione, il morbo di Huntington, il morbo di Parkinson e anche la schizofrenia. Anche alcuni dei batteri buoni o probiotici noti che producono 5-HT includono Lactococcus lactis (subsp. lactis e subsp. cremoris), Lactobacillus plantarum, Streptococcus thermophilus, ma anche patogeni come Escherichia coli K-12 e Klebsiella pneumoniae. Corynebacterium, Streptococcus ed Escherichia coli sintetizzano 5-HT in coltura indipendentemente dal triptofano. È stato scoperto che probiotici come Lactobacillus e Bifidobacterium influenzano la disponibilità di triptofano, riducono l’attività delle citochine e l’attività microgliale e possono produrre neurotrasmettitori.
Inoltre, Lactobacillus converte il nitrato in ossido nitrico consentendo la regolazione del sistema immunitario e nervoso e riducendo notevolmente lo stress. I meccanismi esatti alla base dell’eziologia dei disturbi legati allo stress sono complessi e non ancora completamente chiari. Tuttavia, la ricerca suggerisce che le piastrine sono un forte legame tra la disbiosi intestinale, una risposta infiammatoria e un sistema nervoso disregolato che contribuisce ai disturbi legati allo stress. Ci sono ancora numerose questioni di ricerca irrisolte in questo campo e proporre un programma di ricerca ben definito può contribuire in modo significativo alle conoscenze esistenti. L’associazione tra il microbioma intestinale e i disturbi legati allo stress ha stimolato la ricerca a identificare biomarkers e trattamenti non invasivi, come l’uso di pre-, pro-, sin- e postbiotici come potenziale complemento al trattamento psichiatrico, per ripristinare il bilanciamento della flora batterica intestinale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Pivac N et al. Adv Exp Med Biol. 2023; 1411:225-262.
Rust C et al. J Neuroimmunol 2023 Sep; 382:578155.
Yan J, Kothur K et al. EBioMedicine. 2023; 91:104589.
Zeamer AL et al. Translat Psychiatry 2023; 13(1):354.
Li H, Tofigh AM et al. Brain Behav. 2022; 12(7):e2620.
Burnouf T, Walker T. Blood 2022; 140(8):815-827.
Preston G et al. Neurobiol Stress. 2021; 14:100300.
Amadio P, Zarà M et al. Int J Mol Sci. 2020; 21:1-34.
Agus A et al. Cell Host Microbe. 2018; 23:716-724.