L’infertilità maschile è in aumento e non è completamente compresa nonostante i progressi scientifici e della ricerca. L’eziologia dei parametri anormali nell’analisi dello sperma è sconosciuta in quasi un terzo dei casi. Il microbioma è stato implicato nella salute e nelle malattie umane e le analisi sono state estese per esplorare il microbioma del seme e il suo ruolo nell’infertilità maschile. Solo pochi studi hanno valutato il microbioma seminale e ancora meno lo hanno esplorato nel contesto della fertilità. Uno studio ha esaminato il profilo del microbioma seminale e ha evidenziato le differenze nella diversità alfa e beta tra maschi infertili e controlli sani; inoltre, lo studio ha rivelato un’associazione tra il numero totale di spermatozoi mobili e lo Pseudomonas. Un altro studio ha riportato che i maschi con azoospermia presentavano cambiamenti nella diversità beta del microbioma seminale rispetto a soggetti sani.
In un ultimo studio, i ricercatori hanno esaminato la relazione tra il microbioma seminale e i cambiamenti nei parametri SAN. I partecipanti sono stati stratificati in tre gruppi: 1) motilità e concentrazione spermatica normale, 2) motilità spermatica normale e 3) concentrazione spermatica normale. Non sono state riscontrate differenze nel BMI, età, consumo di alcol o storia di fumo tra i gruppi. Tutti i partecipanti avevano una vita sessuale attiva ma l’attività sessuale era sconosciuta per coloro reclutati prima della vasectomia. La diversità alfa o beta non differiva significativamente tra i gruppi: le comunità batteriche erano simili. Inoltre, le specie più abbondanti si sovrapponevano di molto. Corynebacterium tuberculostearicum, Enterococcus faecalis, Finegoldia magna, Lactobacillus iners e Staphylococcus epidermis sono sempre state le prime cinque specie.
L’analisi della composizione del microbiota con correzione dei bias ha rivelato che gli individui con parametri normali al SAN (gruppo 1) avevano una maggiore abbondanza di S. hominis ma una minore abbondanza di Peptoniphilus coxii rispetto ai partecipanti con almeno un’anomalia al SAN. Gli individui con motilità spermatica normale (gruppo 2) avevano un’abbondanza ridotta di L. iners rispetto a quelli con motilità anormale. L’abbondanza di Pseudomonas stutzeri, Paraburkholderia phenazinium e Pseudomonas fluorescens era inferiore nel terzo gruppo. Allo stesso tempo, quello di Pseudomonas putida era più alto nei maschi con concentrazione spermatica normale rispetto a quelli con concentrazione anormale. L’età dei partecipanti, il volume dello sperma, la motilità degli spermatozoi e la concentrazione erano significativamente associati alla composizione dei batteri.
I risultati suggeriscono che un piccolo sottoinsieme di microbi può avere un ruolo fondamentale nella fertilità maschile. Sono stati identificati molti effetti benefici e dannosi della nicotina. Per quanto riguarda i benefici, la nicotina regola l’apporto energetico modulando l’appetito ed è stato dimostrato che influisce sulla fertilità fin dall’infanzia, anche se con molti risultati discutibili. Esistono prove certe che il fumo di tabacco può influenzare negativamente il microbiota intestinale; se la nicotina sia presente o meno come mediatore maggiore non è ancora definito. Gli individui sani che fumano rispetto ai non fumatori mostrano una maggiore abbondanza di Prevotella, Veillonella, Bacteroides, Acidaminococcus e Oscillospira. Inoltre, i fumatori hanno una minore abbondanza del phylum Firmicutes e più specificamente una diminuzione del genere Lachnospira.
La cessazione del fumo ripristina alcune di queste alterazioni microbiche, portando ad una maggiore diversità microbica e ad una maggiore abbondanza di Firmicutes e Actinobacteria. Ciò significa che il fumo di sigaretta ha un effetto tossico sulla comunità ospite intestinale. Se la disbiosi batterica correlata al fumo induca l’infiammazione, o in alternativa l’infiammazione indotta dal fumo guidi la disbiosi, merita ulteriori studi alla ricerca di causalità. Il fumo di sigaretta è sicuramente un fattore lesivo della mucosa intestinale che può condurre alla sua permeabilizzazione (la conosciuta “leaky gut syndrome”). Quando ciò accade si ha il passaggio di frammenti organici o sostanze di scarto che andrebbero eliminate dal corpo, invece di tornare nel torrente sanguigno. Sebbene non ci siano prove definitive a sostegno, un “leaky gut” potrebbe condurre alla minore fertilità maschile attraverso due possibili meccanismi.
Il primo potrebbe dipendere dall’azione diretta di sostanze digestive sia alimentari che batteriche presenti durante il transito intestinale. Composti azotati di origine batterica o derivati per decomposizione di residui alimentari possono esercitare azione sulle cellule riproduttive, se nel tempo la loro frequenza di passaggio nel sangue diventa maggiore. Queste possono esercitare, per esempio, effetti antagonisti sul metabolismo azotato delle gonadi. Per esempio, in un modello di danno testicolare nei ratti con triptolide, il composto induce deficit di spermina (base azotata che protegge il DNA spermatico e serve alla replicazione dei progenitori) e disbiosi intestinale. La somministrazione di spermina prima del triptolide ha invertito la disfunzione testicolare, attraverso l’aumento dell’espressione di geni correlati a eventi spermatogenici precoci e tardivi.
Parimenti, la perdita del microbiota intestinale dovuta a trattamento antibiotico (simulazione analoga) ha comportato l’esaurimento dei livelli di spermina nell’intestino e il potenziamento del danno testicolare. Questo apre la porta alla seconda ipotesi con cui la disbiosi intestinale (da fumo di sigaretta o meno va bene in questo contesto) può causare infertilità. Se sostanze tossiche derivate dalla digestione o dal catabolismo batterico possono fare la loro parte in certi contesti, è possibile che una parziale perdita di controllo sulla fertilità da parte del microbiota si ha proprio perchè viene a mancare una “supervisione” metabolica o chimica di sorta. La spermina potrebbe essere fra queste: essa può essere sintetizzata attraverso il metabolismo endogeno delle poliammine e da parte di specie del microbiota intestinale, come Firmicutes, Actinobacteria e Bacteroidetes.
Funzioni addizionali della spermina comprendono la regolazione dei canali ionici, della sintesi lipidica e della sintesi proteica cellulare, tutti fenomeni essenziali per la regolare funzionalità degli spermatozoi. Una seconda classe di metaboliti derivati dal microbiota con potenziale regolatore sulla loro funzionalità è quella degli acidi grassi a catena corta o SCFA (acetato, proprionato, butirrato e analoghi), derivati per fermentazione delle fibre vegetali alimentari. Esiste la prova pubblicata nel 2022 che sulla superficie degli spermatozoi è presente un recettore chiamato OR51E2 i cui ligandi sono proprio questi acidi a catena corta. Una volta attivato, questo recettore inizia la cascata interna della via adenilatociclasi III/AMP ciclico e la mobilizzazione degli ioni calcio, che sevono agli spermatozoi per spostarsi/migrare e adempiere al loro scopo relativo alla “fertilizzazione”.
La carenza di questi metabolisti è stata registrata in altri condizioni mediche come malattia di Crohn, diabete tipo 2, alcune cardiovasculopatie e si ritiene che siano l’anello regolatorio mancante sottostante a molte malattie autoimmuni. La presenza di elevati livelli di nicotina nel corpo e nel liquido seminale potrebbe influenzare negativamente la capacità di fecondazione degli spermatozoi umani, attraverso un meccanismo che comporta una diminuzione della motilità, della vitalità e l’induzione prematura della reazione acrosomiale. Ma non si esclude che parte dell’azione “infertile” della sigaretta venga dall’intestino. Questo potrebbe essere particolarmente vero per i forti fumatori, nei quali gli effetti della nicotina potrebbero non solo dipendere da un effetto tossico diretto, ma anche indiretto attraverso lo sbilanciamento cronico della composizione del microbiota intestinale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimca Clinica.
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