I funghi come possibile causa di malattie neurologiche
Normalmente solo una piccola percentuale di funghi può causare infezioni umane. È noto che negli ultimi anni l’incidenza delle infezioni fungine del sistema nervoso centrale (SNC) è aumentata notevolmente. Ciò è probabilmente dovuto all’ampio utilizzo di terapie immunosoppressive, cellule staminali e trapianti di organi e alla diffusione dell’HIV. Esistono varie manifestazioni cliniche, principalmente meningite, encefalite, idrocefalo, ascesso cerebrale e sindrome da ictus. Gli agenti patogeni delle infezioni fungine del sistema nervoso centrale comprendono lieviti, funghi dimorfici e funghi filamentosi. Cryptococcus neoformans, Aspergillus e Candida albicans sono i patogeni più comuni. I funghi solitamente entrano nel corpo umano attraverso le vie respiratorie e si diffondono al sistema nervoso centrale attraverso il flusso sanguigno.
I funghi vengono solitamente disseminati nel sistema nervoso centrale dai tessuti adiacenti (strutture sinusoidali, processi mastoidei). La barriera emato-encefalica (BEE) impedisce il passaggio di sostanze chimiche e germi, salvaguardando così il sistema nervoso centrale. C. albicans attraversa la BEE sia attraverso la via paracellulare che attraverso la via transcellulare. Ulteriori prove implicano che C. albicans entri nel cervello attraverso la via transcellulare. Anche i criptococchi attraversano la BEE in diversi modi. Dopo aver inizialmente aderito alla BBB, Cryptococcus neoformans forma cluster di cellule simili a biofilm sull’unità cerebrale. Tali cellule aggregate sono in grado di penetrare nella BEE senza influenzare gravemente le giunzioni strette delle cellule endoteliali o formare pori nello strato di cellule endoteliali.
L’approccio del “cavallo di Troia” da parte di Cryptococcus per infiltrarsi nel cervello è stato dimostrato da esperimenti in vitro che i fagociti che trattengono hanno inghiottito C. neoformans vitale per passare lo strato di cellule endoteliali del cervello. Inoltre, la micotossina prodotta dall’Aspergillus fumigatus penetra e danneggia la barriera emato-encefalica umana in vitro. Oltre alle malattie infettive associate ai funghi, recenti progressi hanno suggerito un ruolo notevole dei funghi anche in diverse malattie autoimmuni non infettive e malattie neurodegenerative, come la sclerosi multipla (SM), la malattia di Alzheimer (ALD), il morbo di Parkinson (PAD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Intervento dei funghi nella sclerosi multipla
Si ritiene che l’insorgenza della SM sia causata dall’attivazione delle cellule T reattive del sistema nervoso periferico. Le due ipotesi principali sono l’identificazione della reattività crociata immunitaria delle cellule T con antigeni estranei e la fuoriuscita di antigeni derivati dal sistema nervoso centrale nei linfonodi cervicali profondi. L’eziologia di questa malattia incurabile è sconosciuta. Molti microbi sono stati studiati come potenziali cause della SM, come il virus Epstein Barr e alcuni batteri. Studi recenti da parte di vari gruppi di ricerca hanno anche suggerito che i funghi potrebbero svolgere un ruolo importante nella patogenesi della SM. È stato riportato che i funghi possono essere rilevati nei campioni cerebrali di pazienti affetti da SM utilizzando test PCR e sequenziamento di nuova generazione.
Tra il DNA fungino di diverse specie, il mucoide del Trichosporon è stato trovato nella maggior parte dei pazienti con SM e, come riportato, la Candida è quella più strettamente correlata alla sclerosi multipla. C. albicans isolato da pazienti con SM presentava un’attività enzimatica specifica più elevata ed era correlata positivamente con la gravità della SM. Inoltre, i pazienti affetti da SM avevano un tasso più elevato di infezione da Candida rispetto ai controlli sani. Ad esempio, il gruppo allelico HLA-DRB1*15 è il fattore di rischio genetico più importante per la sclerosi multipla ed è anche un fattore di rischio legato alle infezioni fungine. Le prove hanno supportato che l’infezione da specie Candida può essere associata ad un aumento del rischio di SM.
È stato riferito che l’infezione da C. albicans prima dell’induzione dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), il classico modello animale di SM, promuove l’insorgenza e acuisce la gravità della malattia. Oltre a C. albicans, l’EAE è stata aggravata anche nei topi infettati con batteri non-C. albicans C. glabrata e C. krusei, suggerendo un ruolo fondamentale dei funghi nel promuovere la progressione della malattia EAE. È stato proposto che le tossine fungine possano svolgere un ruolo nella distruzione di astrociti e oligodendrociti, con conseguente degradazione caratteristica della mielina. La gliotossina è la principale e più potente micotossina secreta da A. fumigatus e può contribuire ai processi di invasione cerebrale di questo fungo alterando l’integrità della barriera ematoencefalica.
Una volta che la tossina raggiunge la BEE, gli astrociti e gli oligodendrociti che circondano la BEE diventeranno bersagli per l’attacco. Inoltre, la calprotectina è elevata nel liquido cerebrospinale dei pazienti con SM e nel cervello dei pazienti con SM si trovano depositi di amiloide, entrambi associati all’immunità antifungina, suggerendo che l’infezione fungina nel sistema nervoso centrale dei pazienti con SM è un evento critico per la malattia. Sebbene siano stati rilevati funghi nel sistema nervoso centrale dei pazienti affetti da SM, anche gli attacchi al sistema immunitario da parte di funghi nella periferia possono esacerbare la condizione. Il sequenziamento ITS di pazienti con SM e controlli sani ha mostrato che Aspergillus e Saccharomyces erano significativamente aumentati nel microbioma intestinale dei pazienti con SM.
Le alterazioni nel micobioma intestinale nei pazienti con SM portano a cambiamenti in vari tipi di cellule immunitarie. Gli Aspergillus sono correlati positivamente con le cellule B e le cellule dendritiche attivate nei pazienti con SM, mentre Saccharomyces era correlato positivamente con i basofili circolanti e correlato negativamente con linfociti B regolatori. L’immunità antifungina e la risposta immunitaria per esacerbare la SM si sovrappongono in gran parte, portando a ipotizzare che i funghi siano responsabili dell’insorgenza o dell’esacerbazione della SM. Questi dati insieme ad altre evidenze suggeriscono che i funghi possono promuovere la SM attraverso l’invasione diretta del cervello o la regolazione delle cellule T periferiche; e che la segnalazione dei funghi potrebbe essere il possibile bersaglio per il trattamento della condizione.
Il ruolo dei funghi nella sindrome di Alzheimer
Sebbene la causa della malattia di Alzheimer sia ancora incerta, numerosi studi hanno dimostrato una relazione tra infezioni microbiche e ALD. Patogeni come HSV-1, EBV, Chlamydia pneumoniae e Helicobacter pylori sono stati rilevati nel siero, nel liquido cerebrospinale (CSF) e nei tessuti cerebrali di pazienti con AD. Studi approfonditi hanno rilevato la presenza di diverse specie fungine o proteine fungine nel cervello dei pazienti con ALD. La chitina è un polimero N-acetilglucosamina che si trova nella parete cellulare dei funghi. Strutture simili alla chitina sono state identificate anche nel cervello dei malati di Alzheimer.
Altri hanno creato e testato anticorpi specifici che rilevano le proteine fungine enolasi e a-tubulina e mostrano la presenza di due proteine fungine, enolasi e a-tubulina, nonché del polisaccaride chitina, nel tessuto cerebrale di pazienti con ALD. Le fette di cervello del soggetto di controllo erano tipicamente negative per la colorazione con i tre anticorpi. Inoltre, i livelli di chitinasi, un enzima umano generato dai macrofagi, sono piuttosto alti nel siero e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con ALD. Questi dati supportano il concetto che l’ALD possa essere causato da un’infezione fungina disseminata.
Il ruolo dei funghi nel morbo di Parkinson
Utilizzando l’analisi PCR annidata e il sequenziamento di nuova generazione per identificare specie fungine specifiche in varie regioni del sistema nervoso centrale di persone affette da PD, viene presentata una forte evidenza di infezioni polimicrobiche nel sistema nervoso centrale dei pazienti con PD. La maggior parte delle specie fungine identificate appartenevano ai generi Candida, Fusarium, Botrytis e Malassezia. Recentemente è stata scoperta un’associazione tra Malassezia e PAD. Sebbene la Malassezia sia il genere fungino più comune nel microbioma umano, la proliferazione eccessiva della Malassezia causa la dermatite seborroica (DES), una comune infiammazione benigna della pelle. La DES è prevalente in media nel 50% dei pazienti con malattia di Parkinson.
La pelle dei pazienti con malattia di Parkinson è caratterizzata da un aumento del rapporto di escrezione di sebo, che svolge un ruolo nella DES stimolando la riproduzione del lievito e la sintesi enzimatica. La neuromelanina è presente in grandi quantità nei neuroni della substantia nigra. Sebbene il ruolo esatto della neuromelanina nella patogenesi della malattia di Parkinson sia sconosciuto, i neuroni contenenti questo pigmento sembrano morire con il progredire della malattia. A differenza della melanina periferica, la neuromelanina è spesso associata ai lipidi. La Malassezia è un fungo dipendente dai grassi e, se raggiunge il sistema nervoso centrale, un accesso adeguato ai lipidi può consentirgli di colonizzare o proliferare eccessivamente.
Inoltre, i geni associati al rischio di Parkinson influenzano spesso il metabolismo dei lipidi. I polimorfismi in GBA, PINK1 e LRRK2 sono tre importanti fattori di rischio genetico per la malattia di Parkinson, aumentando nel contempo la concentrazione di lipidi intracellulari. In vitro, è stato scoperto che la Malassezia produce melanina da L-DOPA esogeno (il precursore della dopamina ancora usato oggi a livello clinico) e, inoltre, L-DOPA ha innescato la crescita miceliale, permettendogli di penetrare nelle cellule e nei tessuti ospiti. È possibile che la Malassezia consumi goccioline lipidiche intracellulari da questi neuroni nella substantia nigra naturalmente ricca di L-DOPA per produrre neuromelanina che porta all’esacerbazione della malattia.
E se ci fosse un intervento pure per la SLA?
In uno studio recente, i ricercatori hanno scoperto una varietà di funghi nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale dei pazienti affetti da SLA. Utilizzando l’analisi PCR e il sequenziamento di nuova generazione del DNA isolato dal tessuto cerebrale congelato, sono state rilevate numerose specie di funghi, tra cui Candida, Malassezia, Fusarium, Botrytis, Trichoderma e Cryptococcus. In undici individui affetti da SLA, l’immunoistochimica utilizzando una batteria di anticorpi antifungini ha identificato formazioni fungine come lieviti e ife nella corteccia motoria, nel midollo e nel midollo spinale. Recentemente è stato ipotizzato che la patogenesi della SLA possa essere correlata alle neurotossine prodotte dal fungo.
In risposta ad alcune neurotossine fungine, i neuroni aumentano la produzione di glutammato in vivo. L’eccessivo rilascio di glutammato da parte dei neuroni è uno dei tratti distintivi della SLA ed è stato correlato alla morte dei motoneuroni a seguito dell’attivazione del recettore NMDA. I ricercatori hanno raccolto dati da 923 contee americane e hanno trovato una correlazione significativa tra la mortalità per malattia dei motoneuroni e la prevalenza dell’acqua di pozzo in quelle contee. Pertanto si propone l’ipotesi che la patogenesi della SLA possa essere un’infezione fungina opportunistica causata da un fungo presente nell’acqua del pozzo. Ovviamente tutta da dimostrare, considerando la componente genetica conosciuta.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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