Acido fitico: falso nutriente o vero antinutriente?
L’acido fitico è una sostanza abbondante nel regno vegetale, in particolare nel riso, nel grano, nei semi di lino e nelle noci. Grazie alle sue proprietà chelanti dei metalli (soprattutto ferro, zinco rame e magnesio), è riconosciuto come anti-nutriente nell’alimentazione animale. Tuttavia, non ci sono prove che i fitati possano causare problemi negli esseri umani. Al contrario, le diete a base vegetale, compresi semi e noci ricchi di fitati, hanno benefici per la salute. È stato dimostrato che l’integrazione alimentare di fitati promuove la riparazione epiteliale, migliora il metabolismo del glucosio e riduce l’infiammazione. Il fitato è coinvolto nella segnalazione dell’insulina, nel metabolismo del glucosio, nelle metastasi del cancro e nella migrazione cellulare. Può venire sintetizzato durante il metabolismo intracellulare del mio-inositolo ed è tra gli inositolo-fosfati (IPs) più abbondanti nei mammiferi.
Tuttavia, i meccanismi molecolari sottostanti sono sfuggenti. È stato ipotizzato che esista un trasportatore che porta il fitato dentro le cellule, dove poi delle fosfatasi specifiche lo convertano dalla forma originale (IP6) a forme meno fosforilate (IP5 ed IP4). Al contrario, gli inositolo-fosfati inferiori, come 1,4,5-IP3 ed 1,4-IP2 sono prodotti dal catabolismo dei fosfolipidi di membrana. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che IP6 possa essere trasportato intatto nelle cellule epiteliali gastrointestinali, dove viene defosforilato, poiché è stato dimostrato che la concentrazione intracellulare di fosfati di inositolo inferiori aumenta con l’integrazione di IP6. Shamsuddin et al. hanno scoperto che l’IP6 nelle cellule defosforila per formare fosfati di inositolo inferiori. IP6 e IP5 hanno gli effetti antinutrizionali più significativi rispetto alle molecole più piccole, a causa della loro maggiore capacità di complessarsi con cationi inorganici.
Questi fosfati di inositolo inferiori funzionano come messaggeri intracellulari nella segnalazione cellulare e regolano la crescita e la differenziazione cellulare. IP6 influenza funzioni cellulari come l’endocitosi, il riparo del DNA, il rimodellamento della cromatina, e l’esportazione di RNA messaggero nucleare. Essendo una molecola acidica ed a forte carica negativa, è stato ipotizzato che possa stabilizzare strutture a carattere basico, come i ribosomi e certe strutture nucleari (con proteine basiche ricche di lisina ed arginina). L’acido fitico può interagire direttamente con la proteina Ku70, un componente della proteina chinasi DNA-dipendente (DNAPK). Questo complesso (composto da DNA-PKc, Ku70 e Ku86) è un regolatore di alcuni processi cellulari come il differenziamento; a livello immunitario è un controllore maggiore della ricombinazione genetica necessaria a generare la diversità degli anticorpi.
Non a caso, Ku70 è stato anche il primo auto-antigene ad essere stato identificato per il lupus eritematoso sistemico.
Acido fitico e diabete
Gli studi hanno evidenziato l’efficacia dell’IP6 nel contribuire a ridurre l’incidenza del diabete mellito, migliorando al tempo stesso i risultati nei pazienti affetti dalla malattia. Le proprietà chelanti dei minerali sono state utilizzate per scoraggiare i prodotti finali della glicazione proteica catalizzata dal ferro, che contribuiscono alle complicazioni del diabete, tra cui nefropatia, retinopatia e neuropatia. Questa proprietà chelante dei minerali sarebbe anche responsabile della riduzione del valore dell’indice glicemico. Chelando gli ioni Ca2+, un cofattore dell’α-amilasi, IP6 riduce la velocità di digestione dell’amido. Gli studi hanno dimostrato che, oltre a inibire le attività dell’α-amilasi, IP6 inibisce anche le attività dell’α-glucosidasi in modo dose-dipendente.
Agisce sul metabolismo dei carboidrati formando complessi direttamente con l’amido o con le proteine ad esso associate, riducendone la digeribilità, la biodisponibilità e il valore dell’indice glicemico. Foster et al. hanno riferito che l’attività ipoglicemizzante dell’inositolo combinato e dell’IP6 potrebbe essere in parte dovuta al loro modello di diminuzione osservato nell’attività della Na+/K+ ATPasi che può rallentare l’assorbimento del glucosio attraverso la mucosa intestinale. È stata accertata anche l’associazione tra diabete di tipo 2 e uno stato infiammatorio di basso grado, che comporta l’attivazione dell’immunità innata. Pertanto, è importante identificare molecole che colpiscano i meccanismi infiammatori per migliorare lo stato diabetico.
È stato segnalato che IP6 modula le funzioni del sistema immunitario promuovendo l’attività delle cellule natural killer (NK), regolando i neutrofili e riducendo l’espressione di citochine infiammatorie. È stato segnalato che la somministrazione orale di IP6 aumenta la risposta immunitaria attraverso una maggiore attività dei linfociti NK. IP3, un inositolo fosfato inferiore, prodotto dalla degradazione di IP6, sembra indurre la proliferazione delle cellule NK promuovendo il rilascio intracellulare di calcio libero (Ca2+). Esso apre i canali del calcio dal reticolo endoplasmatico ed attiva le proteina-chinasi calcio dipendenti necessarie ad attivare il metabolismo. I linfociti NK rilasciano anche il fattore di citotossicità delle cellule NK (NKCF), che prende di mira e distrugge le cellule tumorali.
IP6 ha mostrato attività antinfiammatoria, che potrebbe essere mediata attraverso le sue proprietà antiossidanti e gli effetti modulatori sui macrofagi. La via di segnalazione NF-kB regola la risposta infiammatoria promuovendo la trascrizione dei fattori infiammatori. Pertanto, il trattamento efficace per ridurre l’infiammazione della malattia dovrebbe essere mirato a colpire questo fattore di trascrizione. Senza infiammazione, NF-kB p65 nel citoplasma si lega strettamente agli inibitori (IκBs). Questo complesso viene scomposto da stimoli infiammatori come TNF-α, IL-1 o LPS attraverso la fosforilazione delle proteine IκB, con il successivo rilascio della forma attiva. Questa viene poi traslocata nel nucleo dove sovraregola espressione genica. Nello studio di Ran et al. la fosforilazione indotta da LPS di IκBα e p65 veinva inibita dalla presenza di IP6.
Hanno anche notato che IP6 ha inibito la fosforilazione indotta da LPS delle proteine chinasi Akt e p38 ma non ha influenzato la fosforilazione delle chinasi da stress (JNK) o mitogeniche (ERKs) sia in vitro che in vivo. Pertanto, IP6 potrebbe non essere un inibitore universale della fosforilazione mediata dalle proteine chinasi che promuovono l’espressione di fattori proinfiammatori. Il recente rapporto di Ran et al. ha indicato che l’integrazione di IP6 ha ridotto significativamente i fattori pro-infiammatori nel fegato dei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi, interferendo proprio con la fosforilazione di NF-κB p65. Gli Autori ne hanno supportato il potenziale utilizzo nella gestione dell’infiammazione associata al diabete e nella riduzione delle complicanze attribuibili alla malattia.
Nel complesso, l’integrazione di IP6 possiede proprietà antinfiammatorie e può avere un ruolo potenziale nel mitigare le risposte infiammatorie presenti nel diabete.
Acido fitico e metabolismo dei grassi
La dislipidemia è un’area di preoccupazione, poiché è ben noto che le anomalie lipidiche del sangue sono direttamente associate ad un aumento del rischio cardiovascolare. Le malattie cardiovascolari sono, a loro volta, la principale causa di morte a livello globale. Gli individui affetti da diabete di tipo 2 tendono ad avere livelli elevati di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo LDL, con livelli ridotti di colesterolo HDL (il “colesterolo buono”). Gli studi hanno dimostrato che IP6 ha un effetto ipolipemizzante nei modelli di roditori, con una riduzione segnalata dei lipidi totali e dei trigliceridi epatici negli animali alimentati con mio-inositolo o IP6.
Il meccanismo d’azione proposto avviene attraverso l’inibizione degli enzimi della lipogenesi epatica. Lee et al. hanno anche osservato una riduzione simile dei livelli di lipidi epatici, nonché una riduzione dei livelli di lipidi sierici nei roditori alimentati con IP6. Per quanto riguarda l’assunzione di cibo e il metabolismo, è stato dimostrato che IP6 riduce i livelli di leptina aumentando l’adiponectina sierica. Questa scoperta è significativa, poiché la leptina, un induttore della secrezione ormonale degli adipociti, svolge un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi nei tessuti periferici e può, quindi, modulare indirettamente la concentrazione sierica dei grassi.
Oltre ai suoi effetti sui tessuti periferici, la leptina agisce anche a livello centrale attraverso vie di segnalazione consolidate. Studi su modelli di ratto mostrano che gli animali privi della versione dell’isoforma lunga del recettore della leptina (LepRb) nelle membrane cellulari presentano grave obesità, dislipidemia e resistenza all’insulina rispetto ai modelli carenti di leptina. L’adiponectina migliora la resistenza all’insulina ed è un regolatore chiave del metabolismo del glucosio e dei lipidi e presenta proprietà antinfiammatorie. L’ormone può aumentare il colesterolo HDL diminuendo le concentrazioni sieriche di trigliceridi, migliorando la resistenza all’insulina e modulando l’attività della lipoproteina lipasi e della lipasi epatica.
IP6 promuove la sensibilità all’insulina aumentando i livelli sierici di adiponectina, portando a una riduzione delle complicanze diabetiche, tra cui iperglicemia e iperlipidemia. Un altro meccanismo degli effetti ipolipidemici dell’IP6 è stato evidenziato in uno studio che utilizzava linee cellulari di adipociti 3T3L-1. Si è scoperto che l’inositolo e l’IP6 erano in grado di aumentare la sensibilità all’insulina e l’assorbimento di glucosio nelle cellule, aumentando anche l’adipogenesi ma inibendo la lipolisi. Il meccanismo mediante il quale IP6 può modulare l’adipogenesi e la lipolisi può essere in parte dovuto all’attivazione dei recettori nucleari, in particolare dei recettori prossisomiali (PPARs) da parte di IP6.
Nel complesso, dunque, il consumo di fibre integrali ricche di IP6 ai fini della prevenzione cardiovascolare ha il suo razionale logico.
Acido fitico: è il microbiota a mediare tutto?
Ad oggi, non è chiaro se il fitato alimentare possa entrare nella circolazione sistemica e contribuire alla biosintesi endogena dell’inositolo polifosfato. In precedenza, gli scienziati avevano segnalato la conversione del fitato in acidi grassi a catena corta (SCFA) da parte del microbioma intestinale umano, ma i microbi intestinali responsabili della conversione erano sconosciuti. In uno studio pubblicato da poco sulla rivista Nature Microbiology, i ricercatori hanno studiato come i batteri intestinali umani metabolizzano il fitato alimentare. Nella loro indagine, i ricercatori hanno valutato il metabolismo dei fitati alimentari da parte del microbiota intestinale umano. Innanzitutto, hanno incubato campioni fecali di due donatori (A, B) in un mezzo integrato con IP6 marcato. I surnatanti sono stati raccolti e utilizzati per la risonanza magnetica nucleare (NMR) del carbonio 13 (13C).
Inoltre, gli arricchimenti fecali non etichettati sono stati trasferiti su terreni fitati freschi. Il microbioma fecale del donatore A ha metabolizzato IP6 marcato in acetato marcato e 3-idrossipropionato marcato entro poche ore ed in C13-propionato dopo 24 ore. D’altra parte, il microbioma fecale del donatore B ha metabolizzato lentamente IP6 marcato in acetato marcato e C13-butirrato. Successivamente, il DNA genomico del terzo arricchimento con fitati non marcato è stato isolato per il sequenziamento. Ciò ha rivelato l’arricchimento di due distinte comunità microbiche: Ruminococcaceae, Butyricicoccus e Mitsuokella erano i più abbondanti nel donatore A, mentre Mitsuokella, Escherichia coli/Shigella e Butyricicoccus erano i più abbondanti nel donatore B. L’abbondanza relativa della maggior parte delle specie è diminuita al fine dell’incubazione dei fitati.
Tuttavia, è aumentato per Mitsuokella spp. in entrambi gli arricchimenti e M. jalaludinii era la specie predominante. Successivamente, il team ha analizzato il microbioma di oltre 6.000 persone provenienti da una coorte di popolazione generale (HELIUS). Hanno identificato tre varianti della sequenza amplicone di Mitsuokella che erano simili a quelle di M. jalaludinii o M. multacida. La maggior parte delle persone ospitava M. jalaludinii; i maschi avevano la prevalenza più alta. Successivamente, i ricercatori hanno isolato un ceppo di M. jalaludinii dal donatore A, che cresceva rapidamente sul fitato. Il suo genoma era simile a quello del ceppo tipo DSM13811T e aveva geni della via di degradazione del fitato molto simili. Successivamente, il team ha coltivato M. jalaludinii con mioinositolo e fitato marcati.
Questo ceppo ha convertito rapidamente il fitato in diversi metaboliti e 3-idrossipropionato, lattato e succinato erano i principali metaboliti finali. L’accumulo di mioinositolo e mioinositolo-2-monofosfato li ha confermati come intermedi della degradazione del fitato. Inoltre, è stato confermato anche l’uso del C13-mioinositolo da parte di M. jalaludinii, con la sua conversione in 3-idrossipropionato, succinato e lattato. Questo batterio ha lavorato in sinergia con Anaerostipes rhamnosivorans nella degradazione dell’acido fitico. La sinergia era dovuta ad un trasferimento di 3-idrossipropionato fra le due specie batteriche. I ricercatori hanno dimostrato che il microbioma intestinale umano può convertire il fitato in diversi SCFA in base alla composizione microbica. Mitsuokella spp. è stato identificato come un degradatore prevalente ed efficiente dei fitati nell’intestino.
Quindi il metabolismo dell’acido fitico da parte di membri del microbiota potrebbe essere responsabile dei suoi effetti sulla salute, attraverso la produzione di acidi grassi a catena corta, che sono noti per avere effetti benefici multipli attraverso la loro regolazione del metabolismo intermedio, del sistema immunitario e l’influenza che hanno sulla neurochimica. Nel complesso, i risultati potrebbero promuovere approcci strategici per sfruttare la sinergia microbica e i fitati per interventi benefici sulla salute.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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