L’orologio biologico ed il metabolismo: una bilancia che rischia di saltare con certe tipologie di lavoro

Le routine quotidiane della vita sono legate ai modelli dell’ambiente, determinando l’evoluzione dei ritmi circadiani. Segni come la temperatura, la luce solare, il cibo e il suono, chiamati zeitgeber, adattano i ritmi circadiani alle condizioni esterne. Prove crescenti collegano i perturbatori circadiani o zeitgeber a esiti avversi negli esseri umani. Manca una panoramica completa della relazione tra salute metabolica ed espressione genica circadiana. Pertanto, un recente studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation ha esaminato le prove sull’interruzione circadiana, sulla salute metabolica e sui cicli di output locomotore circadiano dei geni kaput (orologio).

Ritmi circadiani nei modelli animali

I fattori genetici dei ritmi circadiani negli animali sono stati scoperti per la prima volta nel moscerino della frutta, Drosophila melanogaster, che ha rivelato che il gene del periodo (per) e la proteina (PER) erano essenziali per l’orologio circadiano. Ulteriori studi hanno confermato questi risultati e hanno anche scoperto ulteriori geni dell’orologio centrale (CCG), cervello e muscolo ARNT-like 1 (BMAL1), criptocromo (CRY) e ortologhi PER (PER1 – PER3). In un modello murino con mutazione del gene Clock, gli animali hanno mostrato tempi alterati di assunzione del cibo con alimentazione ad libitum e hanno consumato più calorie oltre la fase attiva; hanno sviluppato la sindrome metabolica e l’obesità e hanno rallentato i ritmi di attività.

Simili cambiamenti metabolici sono stati notati in altri modelli murini con mutazioni nei componenti dell’orologio molecolare. L’omeostasi del glucosio è influenzata da meccanismi di segnalazione genica specifici delle cellule regolati da specifici CCG. Uno studio ha scoperto che, nelle cellule β pancreatiche di topo con espressione intatta di BMAL1, i dimeri BMAL1/CLOCK erano legati a siti regolatori, cioè CCG, guidando la trascrizione di bersagli (geni di uscita dell’orologio), distinti dalle cellule del fegato. Al contrario, quelli con BMAL1 interrotto hanno sviluppato un’intolleranza al glucosio. La maggior parte dei siti di legame BMAL1/CLOCK nelle cellule β non sono identificati in altri tessuti, supportando un ruolo tessuto-specifico dell’orologio nella salute metabolica.

Sono stati investiti sforzi sostanziali nello studio degli effetti dei perturbatori circadiani nei topi, tra cui attività alterata, sonno, esposizione alla luce e assunzione di cibo. Studi che imitano l’esposizione al lavoro a turni hanno riferito che i perturbatori circadiani potrebbero alterare l’espressione del CCG e la salute metabolica. Inoltre, i topi selvatici con tempi di assunzione di cibo disallineati rispetto ai periodi inattivi e attivi hanno mostrato un aumento di peso accelerato. I topi che hanno consumato una dieta ricca di grassi nei periodi inattivi, hanno avuto un aumento di peso e una percentuale di grasso corporeo più elevati rispetto a quelli alimentati con la stessa dieta nel periodo attivo. Al contrario, i topi nutriti con una dieta ricca di grassi con alimentazione limitata nel tempo erano protetti dall’aumento di peso.

Evidenze da ricerche epidemiologiche e basate sulla popolazione

Prove preliminari suggeriscono che la salute metabolica è alterata a causa dell’interruzione circadiana derivante dalle analisi epidemiologiche dei lavoratori a turni. Lo studio Nurses’ Health ha rilevato che i soggetti esposti al lavoro notturno avevano un apporto calorico più elevato, una durata del sonno più breve e maggiori probabilità di obesità. Uno studio ha rilevato livelli più elevati di grelina postprandiale e livelli più bassi di xenina (un ormone derivato dall’intestino) nel flusso sanguigno nei lavoratori del turno di notte. Inoltre, 21 adulti sono stati sottoposti a disturbi circadiani (restrizione del sonno). Tre settimane dopo, gli adulti con interruzione circadiana avevano tassi metabolici a riposo significativamente ridotti e livelli di glucosio a digiuno/postprandiale più elevati rispetto al basale; questi cambiamenti si sono normalizzati nove giorni dopo il ritorno ai modelli standard di veglia/sonno.

Espressione CCG e interruzione circadiana

Uno studio che ha coinvolto 18 infermieri ha rilevato un minor numero di geni ritmici nelle cellule mononucleari del sangue periferico dei lavoratori del turno notturno a rotazione rispetto ai lavoratori del turno diurno. Un altro studio che ha coinvolto 60 infermieri ha rivelato un’espressione differenziale di quasi tutti i CCG. In uno studio separato, 22 individui sono stati soggetti a una disincronia forzata di 28 ore al giorno e l’inizio del sonno è stato ritardato di quattro ore ogni notte. Mentre i ritmi della melatonina nelle 24 ore erano in gran parte preservati, le trascrizioni circadiane avevano una riduzione fino a sei volte. Inoltre, migliaia di trascrizioni avevano un’espressione alterata in uno studio con 26 individui con limitazioni del sonno, con PER1, PER2, PER3, CLOCK e CRY2 influenzati in modo significativo. Inoltre, anche numerosi geni dello stress metabolico e ossidativo sono risultati alterati in seguito alla restrizione del sonno.

Patologia metabolica e CCG

Potrebbe esserci una relazione bidirezionale tra l’espressione del CCG e la salute metabolica, poiché il peggioramento della salute metabolica, di per sé, può alterare l’espressione del CCG in modo tessuto-specifico. Uno studio con 28 lavoratrici patologicamente obese e 21 lavoratrici magre senza turni senza diabete ha rivelato un’espressione alterata di vari CCG nei soggetti obesi. Ulteriori prove indicano che la perdita di peso può alterare l’espressione del CCG. Inoltre, gli studi hanno suggerito che anche l’esposizione a breve termine agli interferenti circadiani potrebbe alterare l’espressione del CCG e le vie metaboliche. Uno studio condotto su 14 uomini sani ha consentito tre giorni di sonno normale e ha invertito gli orari giorno-notte per i tre giorni successivi. Gli acidi grassi liberi e i livelli di glucosio a digiuno erano significativamente più alti in caso di interruzione rispetto a condizioni normali.

L’influenza negativa delle tipologie di lavoro

Un numero crescente di prove collega le attività dell’orologio biologico a esiti metabolici patologici. Dal punto di vista del rischio, l’impatto degli interferenti circadiani dipende dalla durata e dalla qualità dell’esposizione. Un esempio potrebbe essere il lavoro a turni alternati. In un modello di desincronia tissutale, i profili metabolici dei tessuti sono disallineati a causa dei tempi di risposta differenziali necessari per ristabilire i ritmi normali a seguito di un’esposizione inappropriata allo zeitgeber o di un’interruzione circadiana. Ci sono prove in accumulo secondo le quali lavorare di notte aumenti il rischio di diabete e cardiovasculopatie.

Meccanismi sottostanti sarebbero da ricercare nelle alterazioni della secrezionie di insulina e cortisolo, i due principali ormoni antgonisti che regolano la glicemia. Periodi prolungati di lavoro a turni alternati potrebbero non consentire il reinserimento degli organi interni. Inoltre, il lavoro a turni non è sempre sinonimo di disincronia circadiana, poiché potrebbero esserci lavoratori a turni con un’adeguata igiene circadiana. Pertanto, scoprire quali componenti del disallineamento circadiano contribuiscono alla cattiva salute è complesso. Nel complesso, sono necessarie ulteriori ricerche per espandere la base di prove e far avanzare la comprensione di queste relazioni.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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