La Barriera ematoencefalica: funzione e struttura
La barriera ematoencefalica (BEE) è una struttura altamente selettiva e complessa che protegge il cervello dalle sostanze potenzialmente dannose presenti nel sangue, mantenendo un ambiente stabile per il funzionamento ottimale del sistema nervoso centrale. Tuttavia, questa stessa barriera rappresenta una sfida significativa nello sviluppo di farmaci per il trattamento di malattie cerebrali, come tumori, malattie neurodegenerative e disturbi psichiatrici. La barriera ematoencefalica è costituita principalmente da cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni del cervello, unite da giunzioni strette che limitano il passaggio di molecole e cellule dal sangue al tessuto cerebrale. Oltre alle cellule endoteliali, la BBB include anche astrociti, periciti e una matrice extracellulare specifica, che contribuiscono alla sua funzione protettiva.
Le giunzioni strette tra le cellule endoteliali impediscono il passaggio di molecole idrofile e grandi, lasciando passare solo sostanze molto piccole e lipofile o molecole che possiedono specifici trasportatori. Proteine come la P-glicoproteina (P-gp) sono coinvolte nel pompaggio di farmaci e altre molecole fuori dal cervello, riducendo ulteriormente la capacità di molte sostanze di attraversare la BEE. Recentemente, i ricercatori del Southwest Research Institute hanno sviluppato un nuovo metodo di screening per identificare formulazioni di farmaci in grado di penetrare efficacemente la BBB, aprendo nuove possibilità per il trattamento di queste condizioni debilitanti. Questo articolo esplora il contesto scientifico della BEE, le sfide associate alla somministrazione di farmaci al cervello, e le potenzialità del nuovo metodo di screening sviluppato.
Sfide nella somministrazione di farmaci al cervello
La natura selettiva della BEE, pur essendo cruciale per la protezione del cervello, limita significativamente l’efficacia dei trattamenti per le malattie cerebrali. Solo una piccola frazione di farmaci progettati per trattare le condizioni neurologiche riesce a superare questa barriera, e quelli che lo fanno spesso lo fanno in quantità insufficienti per avere un effetto terapeutico significativo. Molti farmaci potenzialmente efficaci per il trattamento delle malattie cerebrali non raggiungono il cervello in concentrazioni terapeutiche a causa della BBB. proteine di efflusso della BEE possono ridurre l’accumulo intracerebrale di farmaci, contribuendo alla resistenza ai trattamenti e limitando le opzioni terapeutiche.
Innovazione nel metodo di screening
Il nuovo metodo di screening sviluppato dai ricercatori del Southwest Research Institute è progettato per superare le sfide tradizionali associate alla penetrazione della BEE. Questo metodo consente di identificare in modo più efficiente e accurato le formulazioni di farmaci che possono attraversare la barriera e raggiungere il cervello in concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Il metodo integra tecniche avanzate di biologia molecolare, modellistica computerizzata e microfluidica per simulare la struttura della BEE e valutare il comportamento dei farmaci in condizioni che rispecchiano quelle fisiologiche. Il metodo è progettato per consentire lo screening ad alto rendimento di grandi librerie di composti, riducendo il tempo e i costi necessari per identificare candidati promettenti.
Il nuovo metodo si basa su una combinazione di tecniche in vitro e in silico che permettono di valutare diversi aspetti della penetrazione dei farmaci attraverso la BBB. Utilizzando colture cellulari tridimensionali e sistemi di co-coltura che includono cellule endoteliali, astrociti e periciti, il modello ricrea fedelmente le caratteristiche strutturali e funzionali della BEE. L’integrazione di modelli computazionali predittivi consente di simulare l’interazione dei farmaci con la BEE e di prevedere la loro capacità di attraversarla. Questi modelli possono essere utilizzati per ottimizzare la chimica dei farmaci prima della loro sintesi e test sperimentali.
Applicazioni cliniche
Trattamento delle malattie neurodegenerative
Le malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), rappresentano una delle principali aree di applicazione per il nuovo metodo di screening. Attualmente, la penetrazione limitata della BBB è una delle principali ragioni per cui molti trattamenti sperimentali falliscono. Il metodo potrebbe facilitare lo sviluppo di farmaci che riescano a superare la BEE e raggiungere il cervello, offrendo nuove opzioni terapeutiche per queste malattie attualmente incurabili. Identificare farmaci che possono penetrare efficacemente la BEE potrebbe portare allo sviluppo di terapie neuroprotettive in grado di rallentare o arrestare la progressione delle malattie neurodegenerative.
Terapia del cancro al cervello
Il trattamento dei tumori cerebrali, come il glioblastoma multiforme, è particolarmente complesso a causa della BEE, che impedisce l’efficace somministrazione di molti chemioterapici. Il nuovo metodo di screening potrebbe essere utilizzato per sviluppare formulazioni di chemioterapici in grado di attraversare la BBB, migliorando l’efficacia del trattamento e riducendo la necessità di interventi invasivi come la somministrazione intratecale. L’identificazione di farmaci che possano bersagliare specifiche popolazioni cellulari all’interno del cervello potrebbe migliorare la precisione e l’efficacia delle terapie oncologiche.
Disturbi psichiatrici e neurologici
Il trattamento dei disturbi psichiatrici, come la depressione, il disturbo bipolare e la schizofrenia, potrebbe beneficiare notevolmente dal nuovo metodo di screening, che potrebbe identificare farmaci con una maggiore efficacia e minori effetti collaterali. Il miglioramento della penetrazione della BEE da parte di farmaci psicoattivi potrebbe portare a trattamenti più efficaci per i disturbi mentali, con dosaggi più bassi e una ridotta incidenza di effetti collaterali. Il metodo di screening potrebbe facilitare lo sviluppo di terapie di precisione che tengano conto delle variazioni individuali nella permeabilità della BBB, migliorando gli esiti del trattamento. Sviluppare modelli BEE personalizzati, basati su campioni di pazienti specifici, potrebbe migliorare la capacità di prevedere la risposta ai farmaci in diverse popolazioni. Questa innovazione ha il potenziale di rivoluzionare lo sviluppo di farmaci per il cervello, migliorando la capacità di identificare composti che possono attraversare la BBB e fornire effetti terapeutici significativi. Sebbene vi siano ancora sfide da affrontare, come la validazione clinica e l’integrazione di nuove tecnologie, il futuro del trattamento delle malattie neurologiche sembra promettente, grazie a questo nuovo approccio.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Banks WA. (2016). Nature Reviews Drug Discovery, 15(4), 275-292.
Saraiva C, Praca C et al. (2016). J Control Release, 235, 34-47.
Keaney J, Campbell M. (2015). FEBS Journal, 282(21), 4067-4079.
Obermeier B, Daneman R et al. (2013). Nature Med. 19(12), 1584-96.
Pardridge WM. (2012). J Cerebr Blood Flow Metab. 32(11), 1959-72.
Abbott NJ et al. (2006). Nature Reviews Neurosci. 7(1), 41-53.
Deli MA, Ábrahám CS et al. (2005). Cell Mol Neurobiol. 25(1), 59-127.