Più di due decenni fa, un team di ricerca nel laboratorio di David Hafler scoprì un tipo di cellula T negli esseri umani che sopprime il sistema immunitario; in seguito scoprirono che queste cosiddette cellule T regolatrici (Tregs), quando difettose, sono una causa sottostante di malattie autoimmuni, in particolare la sclerosi multipla (SM). Nonostante molti indizi e informazioni per molti anni, tuttavia, il meccanismo alla base di questa disfunzione è rimasto poco chiaro. In un nuovo studio, si scopre che questa perdita di regolazione immunitaria è innescata da un aumento di PRDM1-S, una proteina coinvolta nella funzione immunitaria, che innesca un’interazione dinamica di molteplici fattori genetici e ambientali, tra cui un elevato assorbimento di sale. I risultati rivelano anche un nuovo obiettivo per un trattamento universale per le malattie autoimmuni umane. È noto che le malattie autoimmuni sono influenzate da fattori genetici e ambientali, tra cui la carenza di vitamina D e gli acidi grassi.
In uno studio precedente, Sumida e Hafler hanno scoperto che alti livelli di sale contribuiscono anche allo sviluppo della sclerosi multipla, una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale. In particolare, hanno osservato che alti livelli di sale inducono infiammazione in un tipo di cellula immunitaria nota come linfociti T CD4, causando anche una perdita della funzione delle cellule T regolatrici. Hanno scoperto che questo è mediato da una chinasi sensibile al sale nota come SGK-1 (chinasi 1 regolata dal siero e dai glucocorticoidi). Per il nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA per confrontare l’espressione genica nei pazienti con SM con l’espressione in individui sani. Nei pazienti con SM, i ricercatori hanno identificato la sovraregolazione, o espressione aumentata, di un gene chiamato PRDM1-S (fattore di trascrizione specifico dei primati), noto anche come BLIMP-1, che è coinvolto nella regolazione della funzione immunitaria.
PRDM1-S induce l’espressione di SGK1 indipendentemente dal PRDM1 lungo evolutivamente conservato, che ha portato alla destabilizzazione di forkhead box P3 (FOXP3) e alla disfunzione Treg. FOXP3 svolge un ruolo essenziale nell’impegno del lignaggio durante lo sviluppo delle cellule tTreg nel timo, ma anche nel mantenimento del pool di cellule Treg extratimiche nei topi sostenendo l’espressione genica della “firma delle cellule Treg”. La differenziazione in cellule Treg di tipo T helper 1 (tipo Th1), tipo Th2 e tipo Th17 è avviata da fattori di trascrizione. Qui, l’espressione di T-bet promuove la differenziazione delle cellule Treg di tipo TH1, RORγt e STAT3 promuovono la differenziazione delle cellule Treg di tipo Th1 e IRF4, GATA3 e STAT6 promuovono la differenziazione delle cellule Treg di tipo Th2. La maturazione delle cellule Treg effettrici generali e i programmi residenti nei tessuti non linfoidi sono regolati dai fattori di trascrizione B-ATF, IRF4 e GATA3.
SGK1, che interagisce con i percorsi mTOR–AKT e FOXO, è stata implicata come un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla e dell’EAE. Sebbene inizialmente noto per il suo ruolo nel mantenimento dell’equilibrio salino inducendo la produzione di aldosterone nelle cellule epiteliali del tubulo renale, il ruolo di SGK1 nella differenziazione delle cellule T helper CD4+ è diventato evidente quando si esaminano le cellule Th17 del topo. Qui, SGK1 è emerso come un driver fondamentale dell’espressione di IL-23R, contribuendo così a un fenotipo sbilanciato verso le cellule Th17 piuttosto che verso le cellule Treg con potenziale per la patogenesi. Questo nuovo asse PRDM1-S/SGK1 aberrante è condiviso tra altre malattie autoimmuni. Inoltre, la profilazione del panorama della cromatina nei Treg di individui con SM ha rivelato un legame arricchito tra il fattore di trascrizione AP-1/fattore regolatore dell’interferone (IRF) e i candidati regolatori a monte dell’espressione di PRDM1-S e della disfunzione dei Treg.
Questo effetto richiede la segnalazione della chinasi p38 MAPK e SGK1, è potenziato in condizioni elevate di NaCl ed è stato anche dimostrato in esperimenti in vitro con cellule Treg umane. Qui, un’elevata esposizione al sale ha compromesso la funzione delle cellule Treg senza alterare la metilazione di TSDR o l’espressione di FOXP3, favorendo uno spostamento verso la differenziazione delle cellule Th1 che è stata caratterizzata da un’elevata espressione di T-Bet e produzione di IFNγ. L’inibizione di SGK1, o l’eliminazione o il silenziamento di SGK1, causa la ritenzione di FOXO1 non fosforilato nel nucleo, che porta a una sovraregolazione di FOXP3, CTLA4, ICOS e CD25 e ripristina la funzione in condizioni di elevata salinità. Questi dati sono il quadro approfondito della scoperta originale di come un’enorme esposizione corporea al sale fosse in grado di modificare le reazioni immunitarie e di aumentare il rischio di sviluppare la sclerosi multipla.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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