Fattori di trascrizione: i “direttori d’orchestra” cellulari della salute umana

Fattori di trascrizione e salute umana

I fattori di trascrizione sono proteine essenziali che regolano l’espressione genica, influenzando la trascrizione del DNA in RNA messaggero (mRNA), che è il primo passo della produzione di proteine. Essi si legano a sequenze specifiche di DNA, chiamate promotori o enhancer, per attivare o reprimere la trascrizione dei geni. Sono cruciali per il controllo di una vasta gamma di processi biologici, tra cui lo sviluppo cellulare, la risposta agli stimoli esterni e il mantenimento dell’omeostasi cellulare. Alterazioni nella funzione dei fattori di trascrizione sono associate a numerose malattie. Una corretta regolazione dell’espressione genica è fondamentale per lo sviluppo embrionale, la risposta immunitaria, il metabolismo, e altre funzioni fisiologiche. Difetti nei fattori di trascrizione possono portare a:

• Malattie genetiche: Mutazioni nei geni che codificano fattori di trascrizione possono portare a malattie ereditarie. Ad esempio, mutazioni nel gene FOXP2 sono associate a disturbi del linguaggio e dell’apprendimento.
• Disordini del metabolismo: Il fattore di trascrizione PPAR-γ è cruciale per la regolazione del metabolismo lipidico e del glucosio. Difetti nella sua funzione possono contribuire all’obesità, al diabete di tipo 2 e a malattie cardiovascolari.
• Malattie infiammatorie: Fattori come NF-κB regolano l’infiammazione. La sua attivazione eccessiva è associata a patologie croniche come l’artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni.

Ruolo dei fattori di trascrizione nell’espressione genica

I fattori di trascrizione agiscono in modi specifici per controllare l’espressione genica:

• Attivazione: Alcuni fattori di trascrizione promuovono l’espressione genica legandosi a regioni regolatrici del DNA, facilitando il reclutamento dell’RNA polimerasi e l’inizio della trascrizione.
• Repressione: Altri fattori possono reprimere l’espressione genica bloccando l’accesso dell’RNA polimerasi al DNA o reclutando altre proteine che inibiscono la trascrizione.
• Regolazione spaziotemporale: Questi fattori assicurano che i geni siano espressi nel momento giusto e nei tessuti appropriati durante lo sviluppo e la risposta a segnali specifici.

Fattori di trascrizione e sistema immunitario

I fattori di trascrizione svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del sistema immunitario, orchestrando l’attivazione, la differenziazione e la funzione delle cellule immunitarie. Agiscono come “interruttori” molecolari che attivano o reprimono l’espressione di geni specifici in risposta a segnali ambientali o interni. Un corretto funzionamento di questi fattori è essenziale per il mantenimento dell’omeostasi immunitaria, mentre la loro deregolazione può contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni e disordini infiammatori.

Ruolo dei fattori di trascrizione nel sistema immunitario

I fattori di trascrizione sono coinvolti in tutte le fasi della risposta immunitaria, dalla maturazione delle cellule immunitarie alla regolazione dell’infiammazione. Ecco i principali fattori e i loro ruoli specifici:

1. NF-κB: è uno dei fattori di trascrizione più studiati nel contesto dell’immunità innata e adattativa. Regola la trascrizione di geni pro-infiammatori, citochine, chemiochine, molecole di adesione e proteine coinvolte nella risposta immunitaria. NF-κB è rapidamente attivato in risposta a patogeni tramite i recettori Toll-like (TLR) e altre vie di segnalazione, promuovendo la produzione di citochine come TNF-α, IL-1β e IL-6, che sono cruciali per l’infiammazione acuta e la difesa contro le infezioni. NF-κB è anche importante per la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T e B, essendo attivato da stimoli come il legame del TCR (recettore dei linfociti T) o BCR (recettore dei linfociti B). L’iperattivazione cronica di NF-κB è stata collegata a diverse malattie autoimmuni, come artrite reumatoide (RA), lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia infiammatoria intestinale (IBD). In queste condizioni, l’attivazione incontrollata di NF-κB porta a un’infiammazione cronica e al danno tissutale.
2. STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription): i membri della famiglia STAT sono cruciali per la trasduzione dei segnali mediati da citochine e per la regolazione della differenziazione dei linfociti.
3. STAT1: Regola la risposta ai segnali dell’interferone (IFN-γ) e controlla la risposta immunitaria antivirale e antimicrobica.
4. STAT3: È coinvolto nella differenziazione dei linfociti Th17, una sottopopolazione di cellule T CD4+ che ha un ruolo importante nell’immunità contro patogeni extracellulari e nella patogenesi delle malattie autoimmuni. Un’attivazione eccessiva di STAT3 può portare a un aumento delle cellule Th17, che sono implicate nella patogenesi di malattie come la sclerosi multipla (SM), la psoriasi e l’artrite reumatoide.
5. STAT6: Coinvolto nella differenziazione delle cellule T in Th2, che sono cruciali per le risposte immunitarie contro i parassiti. Tuttavia, un eccesso di attivazione di STAT6 è associato a malattie allergiche come l’asma e alcune malattie autoimmuni.
6. FOXP3 e la regolazione delle cellule T regolatorie (Treg): FOXP3 è un fattore di trascrizione chiave per lo sviluppo e la funzione delle cellule T regolatorie (Treg), che sono essenziali per il mantenimento della tolleranza immunitaria e per la prevenzione delle risposte autoimmuni. Le Treg sopprimono l’attivazione e la proliferazione delle cellule T effettive, prevenendo risposte immunitarie inappropriate contro autoantigeni. Mutazioni nel gene FOXP3 causano disordini autoimmuni severi, come la sindrome IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome), caratterizzata da un’elevata attività autoimmune e infiammazione sistemica.
7. GATA3 e la differenziazione delle cellule Th2: GATA3 è il principale fattore di trascrizione che regola la differenziazione delle cellule T helper di tipo 2 (Th2), che sono coinvolte nelle risposte immunitarie mediate da citochine come IL-4, IL-5 e IL-13. Queste citochine sono essenziali per la produzione di anticorpi IgE, ma il loro eccesso è associato a malattie allergiche e autoimmuni, come l’asma e l’eczema atopico.
8. T-bet e la differenziazione delle cellule Th1: T-box transcription factor è il fattore di trascrizione principale che promuove la differenziazione delle cellule Th1, che sono cruciali per l’immunità contro patogeni intracellulari, come virus e batteri. T-bet regola l’espressione di IFN-γ, una citochina pro-infiammatoria essenziale per l’attivazione dei macrofagi. Deregolazioni di T-bet possono contribuire a malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1, dove una risposta eccessiva delle cellule Th1 porta alla distruzione delle cellule beta pancreatiche.
9. RORγt e la differenziazione delle cellule Th17: questo è il fattore di trascrizione chiave per la differenziazione delle cellule Th17, che producono citochine pro-infiammatorie come IL-17 e IL-22. Le cellule Th17 giocano un ruolo importante nella difesa contro funghi e batteri extracellulari, ma sono anche implicate in numerose malattie autoimmuni. Un’eccessiva attività di RORγt e delle cellule Th17 è associata a malattie come la sclerosi multipla, la psoriasi e l’artrite psoriasica, dove l’infiammazione mediata da IL-17 causa danno tissutale.

Fattori di trascrizione e tumori

I fattori di trascrizione giocano un ruolo chiave nella cancerogenesi, dato che controllano i geni coinvolti nella crescita, nella differenziazione e nell’apoptosi (la morte cellulare programmata). Quando sono deregolati, possono contribuire allo sviluppo e alla progressione del tumore in diversi modi:

1. Mutazioni nei fattori di trascrizione. Mutazioni che aumentano l’attività di fattori oncogenici (ad esempio, MYC, un potente attivatore della trascrizione) possono promuovere la proliferazione cellulare incontrollata.
2. Alterazioni epigenetiche. Modifiche alla cromatina che influenzano l’accesso dei fattori di trascrizione al DNA possono risultare in una deregolazione dell’espressione genica e promuovere la crescita tumorale. Il fattore p53, ad esempio, è un noto soppressore tumorale, e la sua inattivazione in molte forme di cancro porta a una perdita del controllo sulla crescita cellulare.
3. Interazione con segnali di crescita. Fattori di trascrizione come STAT3 e AP-1 sono attivati da vie di segnalazione che promuovono la crescita cellulare e la sopravvivenza; i puù conosciuti sono quelli delle proteina chinasi calcio-lipide-dipendenti (PKC) e le proteina chinasi mitogeniche (ERK1, ERK2, ERK5). La loro iperattivazione è una caratteristica comune di molti tipi di tumori.
4. Plasticità e metastasi. I fattori di trascrizione giocano un ruolo chiave nella transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un processo critico per l’acquisizione della capacità delle cellule tumorali di invadere e metastatizzare attraverso un ritorno ad uno stadio di maturità invertita (de-differenziazione allo stadio embrionale). Twist, Snail e Slug sono esempi di fattori coinvolti nell’EMT.

Ruolo dei fattori di trascrizione nella cancerogenesi

Molti fattori di trascrizione sono componenti chiave di vie di segnalazione che controllano la crescita cellulare e la sopravvivenza. Quando queste vie di segnalazione sono iperattivate, i fattori di trascrizione possono diventare costitutivamente attivi, contribuendo al cancro. Un esempio è STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), che è normalmente attivato in risposta a citochine come l’Interleuchina-6 (IL-6). Una volta attivato, STAT3 trasloca nel nucleo e attiva geni che promuovono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. L’iperattivazione di STAT3 è comune in molti tumori solidi e ha dimostrato di promuovere la crescita tumorale, l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) e l’invasività. Similmente, NF-κB è un fattore di trascrizione che regola l’infiammazione, la risposta immunitaria e la sopravvivenza cellulare. La sua attivazione cronica è stata associata a vari tumori, poiché contribuisce alla resistenza all’apoptosi e alla crescita tumorale.

Deregolazione epigenetica e accessibilità alla cromatina

I fattori di trascrizione lavorano in sinergia con modificatori epigenetici (ad esempio, istone deacetilasi o metiltransferasi) per controllare l’accessibilità del DNA e la sua trascrizione. Le modifiche epigenetiche, come l’acetilazione e la metilazione degli istoni, influenzano il modo in cui i fattori di trascrizione accedono ai geni bersaglio. La deregolazione epigenetica può alterare l’attività dei fattori di trascrizione e promuovere il cancro. Per esempio, l’ipermetilazione del promotore del gene p16, che codifica un inibitore della ciclina D, riduce la sua espressione, favorendo la progressione del ciclo cellulare e, di conseguenza, la proliferazione incontrollata. Molti tumori rispondono a segnali ambientali come ormoni, fattori di crescita o citochine, che attivano fattori di trascrizione oncogenici. Ad esempio, nei tumori della mammella che esprimono il recettore degli estrogeni (ER-alfa), questo fattore di trascrizione regola l’espressione di geni associati alla crescita e alla divisione cellulare. Le terapie antitumorali come il tamoxifene mirano a bloccare l’attivazione di questo fattore, inibendo così la crescita del tumore.

Fattori di trascrizione e resistenza ai farmaci

Un aspetto emergente della ricerca è il coinvolgimento dei fattori di trascrizione nella resistenza ai farmaci. Le cellule tumorali spesso sviluppano resistenza alle terapie mirate attraverso la deregolazione dei fattori di trascrizione. Ad esempio, FOXO3a, un fattore di trascrizione pro-apoptotico, è spesso inattivato nelle cellule tumorali resistenti ai farmaci, consentendo loro di evitare la morte cellulare anche in presenza di chemioterapici. STAT3 è anche implicato nella resistenza alla chemioterapia, poiché promuove la sopravvivenza delle cellule tumorali in risposta a stress indotto dai farmaci permettendo la sintesi di proteine che proteggono dall’apoptosi (come il famoso Bcl-2). Esistono svariati inibitori di STAT3 sia impiegati in laboratorio che sotto indagine in trials clinici per il trattamento delle neoplasie. Uno di questo è napabucasin, che è in trial clinico di fase 3 per il carcinoma del colon-retto, mentre C188-9 e AZD9150 sono indagati contro il carcinoma del pancreas.

Strategie terapeutiche mirate ai fattori di trascrizione

La manipolazione dei fattori di trascrizione per ripristinare la sensibilità ai farmaci è un campo promettente per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Gli approcci terapeutici volti a colpire i fattori di trascrizione sono complessi, poiché queste proteine tendono ad avere superfici piatte senza tasche facilmente accessibili per i farmaci tradizionali. Tuttavia, sono stati sviluppati alcuni approcci innovativi, poiché la maggior parte dei fattori di trascrizione conosciuti non possiede delle “tasche” molecolari nette e definite in cui introdurre un inibitore o un modulatore. E’ il caso degli inibitori di MYC: sebbene sia difficile colpire direttamente MYC, sono in corso ricerche su molecole che interferiscono con le interazioni proteina-proteina coinvolte nella sua attivazione. Nel caso dell’oncosoppressore p53, strategie per riattivare p53 in tumori dove è mutato includono composti come RETRA, SCH529074, PRIMA-1 ed APR-246 (eprenetapopt), che stabilizzano la proteina mutata ripristinando la sua funzione di soppressore tumorale.

Conclusioni

I fattori di trascrizione sono attori centrali nella regolazione delle risposte immunitarie, sia innate che adattative. COntrollano la produzione di tutte le proteine di cui ogni organo nevessita per espletare le sue funzioni. Alterazioni nella loro funzione possono portare allo sviluppo di malattie autoimmuni, in cui il sistema immunitario attacca i tessuti sani dell’organismo. Difetti del loro funzionamento che compaioni in età embrionale o fetale possono alterare la struttura cerebrale, con gravi conseguenze per la fisiologia e le funzioni cognitive e comportamentali. Comprendere i meccanismi molecolari di questi fattori offre nuove opportunità per lo sviluppo di terapie mirate nelle malattie autoimmuni, neurologiche, nei tumori e in altre patologie umane.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lambert SA et al. (2018) Cell, 172(4), 650-665.

Kastenhuber ER et al. (2017). Cell, 170(6), 1062-78.

Hayden MS et al. (2014). Semin Immunol, 26(3), 253.

Yu H et al. (2014). Nature Rev Cancer, 14(11), 736.

Lee TI, Young RA. (2013). Cell, 152(6), 1237-1251.

Hanahan D et al. (2011). Cell, 144(5), 646-674.

Vogelstein B et al. (2013) Science, 339(6127), 1546.

Suganuma T et al. (2011). Ann Rev Biochem, 80, 473.

Laurence A et al. (2007). Nature Immunol, 8(9), 903.

Hori S et al. (2003). Science, 299(5609), 1057-1061.