L’intestino funge da barriera vitale. Protegge il corpo dai batteri nocivi e dai livelli di pH altamente dinamici, consentendo allo stesso tempo ai nutrienti e alle vitamine di entrare nel flusso sanguigno. L’intestino ospita anche le cellule endocrine, che secernono molti ormoni che regolano le funzioni corporee. Queste cellule enteroendocrine (EEC, cellule endocrine dell’intestino) sono cellule molto rare che rilasciano ormoni in risposta a vari fattori scatenanti, come lo stiramento dello stomaco, i livelli di energia e le sostanze nutritive del cibo. Questi ormoni a loro volta regolano aspetti chiave della fisiologia in risposta al cibo in arrivo, come la digestione e l’appetito. Pertanto, le EEC sono le prime a rispondere al cibo in arrivo e istruiscono e preparano il resto del corpo per ciò che sta arrivando.
I farmaci che imitano gli ormoni intestinali, il più famoso GLP-1, sono molto promettenti per il trattamento di molteplici malattie metaboliche. La manipolazione diretta degli EEC per regolare la secrezione ormonale potrebbe aprire nuove opzioni terapeutiche. Tuttavia, è stato difficile capire come il rilascio degli ormoni intestinali possa essere influenzato in modo efficace. I ricercatori hanno avuto difficoltà a identificare i sensori sulle EEC, perché le EECs stesse rappresentano meno dell’1% delle cellule dell’epitelio intestinale e inoltre i sensori su queste EEC sono espresse in quantità basse. Gli studi attuali si basano principalmente su modelli murini, anche se i segnali a cui rispondono le EEC dei topi sono probabilmente diversi rispetto a quelli a cui rispondono le EEC umane.
Pertanto, per studiare questi segnali erano necessari nuovi modelli e approcci. Un gruppo multi-istituzionale di ricercatori guidato dall’Istituto Hubrecht e dall’Istituto di Biologia Umana della Roche ha sviluppato strategie per identificare i regolatori della secrezione ormonale intestinale. In risposta al cibo in arrivo, questi ormoni vengono secreti da rare cellule produttrici di ormoni nell’intestino e svolgono un ruolo chiave nella gestione della digestione e dell’appetito. Il team ha sviluppato nuovi strumenti per identificare potenziali “sensori di nutrienti” su queste cellule produttrici di ormoni e studiarne la funzione. Ciò potrebbe portare a nuove strategie per interferire con il rilascio di questi ormoni e fornire strade per il trattamento di una varietà di disturbi metabolici o della motilità intestinale.
Il team di Hubrecht ha già sviluppato metodi per ricavare grandi quantità di EEC negli organoidi umani. Gli organoidi contengono gli stessi tipi cellulari dell’organo da cui derivano e sono quindi utili per esplorare lo sviluppo e la funzione delle cellule. Utilizzando il fattore di trascrizione Neurogenina-3, i ricercatori hanno potuto generare un numero elevato di EECs. In passato, i ricercatori di Hubrecht hanno sviluppato un modo per aumentare il numero di EECs negli organoidi dell’intestino. Considerando che gli EEC hanno sensori e profili ormonali diversi in diverse regioni dell’intestino, lo studio di queste cellule rare richiede che i ricercatori producano organoidi arricchiti di EECs da tutte queste diverse regioni.
Nel presente studio, il team è riuscito ad arricchire le EEC negli organoidi di altre parti del sistema digestivo, compreso lo stomaco. Come il vero stomaco, questi organoidi dello stomaco rispondono a noti induttori del rilascio di ormoni e secernono grandi quantità dell’ormone grelina, chiamato anche “ormone della fame” perché svolge un ruolo chiave nel segnalare la fame al cervello. Ciò conferma che questi organoidi possono essere utilizzati per studiare la secrezione ormonale nelle EEC. Poiché queste cellule sono rare, i ricercatori hanno faticato a delineare il profilo di molte EEC. Nel presente studio, il team ha identificato un cosiddetto marcatore di superficie delle cellule EEC umane, chiamato CD200. I ricercatori hanno utilizzato questo marcatore di superficie per isolare un gran numero di EEC umane dagli organoidi e studiarne i sensori.
Ciò ha rivelato numerose proteine recettrici che non erano ancora state identificate nelle EEC. Il team ha poi stimolato gli organoidi con molecole che avrebbero attivato questi recettori e ha identificato numerosi nuovi recettori sensoriali che controllano il rilascio dell’ormone. Quando questi recettori venivano inattivati utilizzando l’editing genetico basato su CRISPR, la secrezione dell’ormone veniva spesso bloccata. Con questi dati, i ricercatori possono ora prevedere come rispondono le EEC umane quando vengono attivati determinati recettori sensoriali. I loro risultati aprono quindi la strada a ulteriori studi per esplorare gli effetti di queste attivazioni dei recettori. Gli organoidi arricchiti con EEC consentiranno al team di eseguire studi più ampi e imparziali per identificare nuovi regolatori della secrezione ormonale. Questi studi potrebbero eventualmente portare a terapie per malattie metaboliche e disturbi della motilità intestinale.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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