La teleangectasia emorragica ereditaria (HHT) è una rara malattia genetica caratterizzata dalla perdita di capillari e da connessioni arteriose-venose anomale, chiamate malformazioni artero-venose (AVM). Le AVM si verificano in tessuti specifici, come polmoni, fegato, mucosa, pelle e sistema nervoso centrale. Nella mucosa, queste lesioni sono suscettibili di rottura, causando sanguinamento incontrollato e anemia cronica. L’HHT si verifica a causa di mutazioni germinali eterozigoti con perdita di funzione nei geni coinvolti nella proteina morfogenetica ossea 9 (BMP9) e nella via di segnalazione BMP10, tra cui endoglina (ENG), recettore dell’activina A di tipo 1 (ACVRL1) e fattore di trascrizione SMAD-4 (SMAD4). La patogenesi dell’HHT ha origine nelle cellule endoteliali (ENC), che esprimono prevalentemente ENG e recettore dell’activina-ALK1. Studi in vitro condotti oltre due decenni fa hanno dimostrato che la segnalazione ALK1 regola il ciclo cellulare.
Le prime prove in vivo di ciò sono emerse dalla neutralizzazione di BMP10 nei topi Bmp9-deficienti e dall’ablazione genetica di Alk1 negli ENC in un modello murino. Tuttavia, mancano i collegamenti meccanicistici tra la disregolazione del ciclo cellulare negli ENC e lo sviluppo di AVM. Uno studio recente suggerisce che l’inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali (ENC) è un potenziale trattamento per l’HHT. L’indagine ha dimostrato che una proteina chinasi chiamata chinasi ciclina-dipendente 6 (CDK6) è coinvolta nello sviluppo di AVM nei modelli HHT preclinici. I ricercatori hanno utilizzato il modello AVM di angiogenesi retinica neonatale. Hanno perturbato il percorso di segnalazione BMP9/10 mediante ablazione specifica del gene endoglina (topi Engi-ECKO) nell’endotelio o trattamento postnatale con anticorpi anti-BMP10 e anti-BMP9 (topi BMP9/10ib). Hanno osservato una proliferazione endoteliale attiva nelle malformazioni-artero-venose retiniche e nella vascolarizzazione epatica nei topi BMP9/10ib.
Inoltre, l’inibizione di BMP9/10 ha accelerato il ciclo cellulare negli ENC. Inoltre, l’espressione di CDK4 e CDK6 è aumentata nei topi Engi-ECKO e BMP9/10ib, promuovendo la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (p-RB1). Successivamente, i topi privi di espressione endoteliale di Cdk6 sono stati protetti da AVM retiniche, ipervascolarizzazione e dilatazione venosa. Inoltre, i ricercatori hanno testato inibitori che hanno come target CDK6 e CDK4. Uno di questi, palbociclib, ha ridotto le AVM retiniche stabilite e l’ipervascolarizzazione è stata osservata nel cervello e nel fegato. Il farmaco è stato anche efficace nel prevenire lo sviluppo di AVM retiniche e la vasodilatazione nel cervello e nel duodeno. Uno studio diverso ha confermato la prevenzione della proliferazione delle cellule endoteliali e delle AVM retiniche da parte di palbociclib nei topi Smad4i-ECKO. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) induce l’espressione di CDK6, che è stata inibita dall’aggiunta di BMP9.
Inoltre, è stata suggerita un’iperattivazione del pathway VEGF nei pazienti HHT e si è scoperto che il trattamento con bevacizumab (un anticorpo monoclonale contro il VEGF) allevia significativamente l’epistassi. Sono state proposte due ipotesi su come un’aumentata proliferazione endoteliale porti a malformazioni artero-venose. In primo luogo, i difetti nel controllo del ciclo cellulare delle cellule endoteliali possono influire sulla normale migrazione contro il flusso sanguigno. In alternativa, i difetti del ciclo cellulare possono influire sulla specificazione artero-venosa. Inoltre, gli scienziati hanno osservato l’immunoreattività p-RB1 (come lettura della proliferazione cellulare) nelle teleangectasie cutanee ENC di due pazienti HHT, supportando la nozione di elevata proliferazione endoteliale. Tuttavia, gli ENC proliferativi rappresentano un piccolo pool e se regolano o meno le AVM nei pazienti giustifica l’indagine. Nel complesso, i risultati rivelano che la disregolazione del ciclo cellulare nelle cellule ENC è alla base della patogenesi dell’HHT.
Supporta inoltre l’idea che i farmaci che arrestano il ciclo cellulare potrebbero essere rilevanti per regredire/prevenire le malformazioni vascolari nell’HHT. Attualmente, abemaciclib, palbociclib e ribociclib sono gli inibitori CKD4/6 approvati. Sebbene siano ben tollerati, hanno effetti collaterali tra cui l’anemia. Pertanto, è difficile immaginare l’impatto a lungo termine dell’inibizione di CDK4/6 sul sistema emopoietico, data la predisposizione dei pazienti HHT all’anemia e all’emorragia. Ecco perché l’antagonismo VEGF può essere considerato un’opzione terapeutica nella gestione dell’HHT. La traduzione dei dati sugli animali all’uomo può essere difficile poiché le MAV si sviluppano in vari organi e possono essere interessate da altri meccanismi. Inoltre, i pazienti HHT soffrono di emorragia, che lo studio non ha indagato in questi modelli. Nel complesso, sono necessari ulteriori studi per esaminare la rilevanza clinica di questi inibitori prima di prenderli in considerazione negli esseri umani.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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