Un nuovo studio ha scoperto un modo inaspettato in cui le cellule tumorali possono sfuggire al sistema immunitario, rendendo più difficile l’efficacia dei trattamenti. Lo studio, pubblicato su Cancer Cell, spiega come un tipo di morte delle cellule tumorali possa effettivamente far crescere i tumori più velocemente, disattivando la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro. I ricercatori del Moffitt Cancer Center si sono concentrati su una forma di morte cellulare chiamata necrosi. La necrosi può promuovere risposte immunitarie specifiche per l’antigene, suggerendo la necrosi indotta come approccio terapeutico per il cancro. Qui hanno cercato di determinare il meccanismo di attivazione immunitaria, ma hanno scoperto che i mediatori della necrosi RIPK3 e MLKL sono superflui per la crescita del tumore nei modelli genetici e impiantabili di cancro al seno o ai polmoni.
Sorprendentemente, l’induzione della necrosi all’interno di tumori al seno stabiliti genera un microambiente mieloide soppressivo che inibisce la funzione delle cellule T, promuove la crescita del tumore e riduce la sopravvivenza. In precedenza si pensava che aiutasse il sistema immunitario a combattere il cancro; i ricercatori hanno scoperto che quando le cellule tumorali muoiono in questo modo, possono rilasciare la citochina interleuchina-1α. Questa molecola aiuta a creare un ambiente nel tumore che indebolisce la risposta immunitaria, impedendo ai linfociti T di attaccare il cancro. In modo critico, il rilascio di IL-1α avviene durante la chemioterapia e colpire questa molecola riduce la capacità immunosoppressiva delle cellule mieloidi tumorali e promuove il reclutamento delle cellule T CD8+ e la funzione effettrice, il che potrebbe spiegare perché alcuni trattamenti non funzionano come previsto.
I ricercatori non hanno indagato sui meccanismi di come l’IL-1 possa causare questi effetti sulle cellule immunitarie circostanti, sebbene due meccanismi sono ipotizzabili e da ritenere, comunque, probabili. Il primo e più diretto potrebbe essere quello della cascata intracellulare innescata dall’interazione di IL-1 col suo recettore. Da questa parte l’assemblaggio di un complesso multiproteico composto da MyD88, Tollip, TRAF6, TIFA, IRAK2 ed IRAK4 che può prendere due direzioni: i primi tre componenti arrivano al fattore di trascrizione NF-kB, che classicamente produce proteine infiammatorie ma anche protettive contro la morte cellulare (es. SOD2 e Bcl-2). Gli altri tre componenti arrivano alla cascata delle chinasi da stress p38 e JNK, che sono tipicamente responsabili dell’inibizione di alcune funzioni cellulari ed inducono una trascrizione genica che può sfociare nella morte cellulare programmata (apoptosi).
L’interleuchina-1, inoltre, fra le sue cascate intracellulari enovera anche la produzione di ceramide dalle membrane cellulari. Tramite adattatori a valle del recettore, si può attivare la sfingomielinasi neutra (NSMase) che degrada la sfingomielina della membrana producendo ceramide. Questo lipide funge da secondo messaggero attivando sia cascate di protein-chinasi (JNK, aPKC) che proteina fosfatasi (PP2A), che a loro volta accendono o spengono funzioni enzimatiche metaboliche o associate al metabolismo degli acidi nucleici e della cromatina. La ceramide è anche tossica per i mitocondri, disturba la catena respiratoria inducendo la produzione di radicali liberi e quindi stress ossidativo. Permette anche il rilascio di due fattori (Apaf-1 e cyt C) che porteranno alla cascata di proteasi letali (caspasi), le reali esecutrici della morte cellulare. Quindi, l’IL-1 disturba profondamente la reattività dell’immunità contro le cellule tumorali, sebbene morenti.
Ma c’è la soluzione al problema: bloccando l’IL-1α, i ricercatori sono stati in grado di migliorare la risposta immunitaria e rendere più efficaci i trattamenti contro il cancro come la chemioterapia e l’immunoterapia nei modelli animali. La neutralizzazione dell’IL-1α aumenta l’efficacia del paclitaxel monodose o della terapia combinata con anti-PD1 nei modelli preclinici. Inoltre, il targeting dell’IL-1α può ridurre la tossicità associata alla chemioterapia, il che significa che questo approccio potrebbe aiutare i pazienti a rispondere e tollerare meglio i farmaci. I ricercatori hanno anche scoperto che livelli sanguigni più bassi di IL-1 sono collegati a risultati migliori, soprattutto nei pazienti trattati con chemioterapia. Ciò suggerisce che l’interleuchina-1α potrebbe essere utilizzata come marcatore per prevedere quanto bene i trattamenti contro il cancro potrebbero funzionare per diversi pazienti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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