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La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è una condizione infiammatoria cronica del tratto gastrointestinale, che comprende principalmente colite ulcerosa e morbo di Crohn. In una deviazione dalle attuali terapie standard che si concentrano su strategie antinfiammatorie, la ricerca di Insilico è focalizzata sullo sviluppo di terapie che non solo riducono l’infiammazione intestinale, ma promuovono anche la riparazione epiteliale. L’IBD come condizione cronica ha un impatto sulla qualità della vita di milioni di pazienti in tutto il mondo e rappresenta un pesante fardello per i sistemi sanitari. Insilico Medicine (“Insilico”), una società di scoperta e sviluppo di farmaci basata sull’intelligenza artificiale generativa (IA) in fase clinica, ha annunciato risultati positivi da due studi di fase I in Australia e Cina su ISM5411, un nuovo inibitore ristretto all’intestino e specifico per la proteina PHD1 progettato e ottimizzato con il supporto della piattaforma di apprendimento di rinforzo generativo disponibile in commercio (Chemistry42 di Insilico), per l’IBD.

Il fattore inducibile dall’ipossia (HIF) è un regolatore trascrizionale che svolge un ruolo chiave in molti aspetti dell’omeostasi dell’ossigeno. Il complesso eterodimerico HIF è regolato dalla proteolisi delle sue subunità alfa, in seguito all’idrossilazione dipendente dall’ossigeno di specifici residui prolilici. Sebbene siano state identificate tre prolil-idrossilasi, PHD1, PHD2 e PHD3, che hanno il potenziale per catalizzare questa reazione, il contributo di ciascuna isoforma alla regolazione fisiologica di HIF rimane incerto. Secondo uno studio sui topi pubblicato anni fa, nel modello sperimentale di colite murina, i livelli di entrambi, PHD-1 e PHD-2, sono stati riscontrati aumentare con la progressione della malattia. Tuttavia, il livello di PHD-3 è rimasto lo stesso nel gruppo di controlli sani e nei topi con colite. Pertanto, i risultati hanno sostenuto che gli inibitori contro tutte e tre le isoforme di PHD, non potevano essere terapie ideali per l’IBD poiché PHD-3 è necessario per la normale funzione intestinale.

Secondo gli scienziati, ISM5411 è dotato di buoni profili di sicurezza e farmacocinetica, in particolare la bassa esposizione sistemica in tutti i gruppi di dosaggio. Questi risultati suggeriscono la proprietà di restrizione intestinale di ISM5411 e un buon potenziale per un ulteriore sviluppo clinico. Due studi di fase I che indagano la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti alimentari (FE) di ISM5411 sono stati condotti in Australia e Cina in parallelo. Questi studi includevano parti di dose singola ascendente (SAD), dose multipla ascendente (MAD) ed effetti alimentari che coinvolgevano 76 soggetti sani in Australia e 48 soggetti sani in Cina. La raccolta di dati di sicurezza e farmacocinetica è stata completata per entrambi gli studi. I dati indicano che ISM5411 è stato generalmente sicuro e ben tollerato in tutti i gruppi di dosaggio di due studi di fase I, senza segnalazioni di eventi avversi gravi o eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato all’interruzione.

Il tasso complessivo di incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è stato comparabile tra tutti i gruppi di trattamento e i gruppi placebo aggregati in entrambi gli studi. La maggior parte dei TEAE segnalati era di Grado 1 e si è risolta entro la fine degli studi. Non sono stati segnalati aumenti clinicamente significativi nella conta dei globuli rossi o nell’emoglobina. La farmacocinetica umana osservata di ISM5411 nei volontari sani era in linea con la modellazione preclinica della Società, senza alcun accumulo significativo del farmaco osservato dopo 14 giorni di somministrazione multipla in tutti i gruppi di dosaggio. ISM5411 ha inoltre mostrato un profilo favorevole per la convalida delle proprietà restrittive intestinali, con un’esposizione sistemica molto bassa e un elevato rapporto fecale/plasma nei volontari sani. Sulla base di questi risultati, Insilico prevede di avviare uno studio proof-of-concept di fase 2 per valutare ISM5411 nei pazienti con colite ulcerosa attiva nella seconda metà del 2025.

A gennaio 2022, Insilico ha nominato ISM5411 come candidato preclinico per IBD, gli scienziati hanno impiegato solo 12 mesi per sintetizzare e selezionare circa 115 molecole, supportati dal suo motore di chimica generativa integrato. Il processo iniziale di scoperta e sviluppo di farmaci e i dati preclinici di ISM5411 sono stati recentemente pubblicati, evidenziando il ruolo di Chemistry42 e dei suoi sottomoduli nel supportare la progettazione e l’ottimizzazione dei farmaci candidati. In precedenza, Insilico ha implicato i target PHD1/2 nell’invecchiamento e in molteplici malattie legate all’età, ampliando il suo portafoglio di terapie a duplice scopo per l’invecchiamento e la longevità delle malattie. Nel 2016, Insilico ha descritto per la prima volta il concetto di utilizzo dell’intelligenza artificiale generativa per progettare nuove molecole in una rivista peer-reviewed, che ha gettato le basi per la piattaforma Pharma.AI disponibile in commercio.

Da allora, Insilico ha continuato a integrare innovazioni tecniche nella piattaforma PharmaAI, che è attualmente una soluzione basata sull’intelligenza artificiale generativa che abbraccia biologia, chimica, sviluppo di medicinali e ricerca scientifica. Grazie al supporto di Pharma.AI, Insilico ha nominato 21 candidati preclinici nel suo portafoglio completo di oltre 30 asset terapeutici dal 2021 e ha ricevuto l’autorizzazione IND per 10 molecole. All’inizio del 2024, Insilico ha pubblicato un documento che presentava l’intero percorso di ricerca e sviluppo di ISM001_055, la pipeline di farmaci leader dell’azienda con target scoperto tramite AI e struttura progettata tramite AI all’inizio del 2024. Successivamente, Insilico ha recentemente annunciato risultati preliminari positivi da uno studio di fase IIa, in cui ISM001_055 ha mostrato sicurezza e tollerabilità favorevoli a tutti i livelli di dose dopo solo 12 settimane di dosaggio.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lun J, Zhang H et al. Front Pharmacol. 2023; 14:1045997. 

Kennel KB et al. JCI Insight. 2022 Nov 22; 7(22):e153337.

Van Welden S, De Vos M et al. J Pathol. 2017; 241(4):547-558.

Van Welden S, Laukens D et al. J Inflamm. 2013; 10(1):36.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998; specialista in Biochimica Clinica dal 2002; dottorato in Neurobiologia nel 2006; Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA (2004-2008) alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. Medico penitenziario presso CC.SR. Cavadonna (SR) Si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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