La vitamina C o acido ascorbico è una sostanza essenziale per l’organismo umano e di certi animali. L’uomo possiede parte del corredo enzimatico necessario alla sua sintesi, che è menomato dall’assenza di uno degli enzimi chiave, la gulonolattone ossidasi. Assunta con la dieta viene assorbita già nello stomaco, ma soprattutto nell’intestino tenue grazie ad un processo di diffusione passiva che è molto efficiente, soprattutto per basse dosi della vitamina. Nel plasma la vitamina circola per il 90-95% come forma ridotta (acido ascorbico) e nel 5-10% come forma ossidata (acido deidro-ascorbico). Gli organi che la concentrano maggiormente sono il fegato e il surrene. La quota intestinale e plasmatica che non sono assorbite vengono eliminate con le urine o le feci. Per tale ragione, non è possibile assumere grandi dosi di vitamina C per via orale, poiché l’intestino assorbirà un limite massimo di 500mg, qualunque sia la dose assunta. Solamente iniezioni endovenose di 10 grammi raggiungono picchi plasmatici 25 volte più alti di quelli ottenibili con la stessa dose orale.
Coloro che praticano medicina alternativa o complementare, utilizzano la vitamina C per via endovenosa senza alcun apparente effetto negativo. La concentrazione fisiologica di vitamina C è compresa fra 20-50 micromolare, mentre le concentrazioni plasmatiche necessarie ad esercitare effetto tossico sulle cellule tumorali (1-10 millimolare) si ottengono solo con grandi dosi somministrati in vena. Diversi studi hanno ormai stabilito che la crescita di progenitori cellulari leucemici, prelevati da pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta, può essere significativamente modulata dall’acido ascorbico. Studi clinici sugli effetti dell’acido ascorbico sulle emopatie maligne sono già presenti, sebbene ancora inconclusivi per l’esiguità delle coorti impiegate. I risultati preliminari, però, sono promettenti poiché almeno il 57% dei pazienti mostra segni di una remissione clinica stabile.
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E’ una cosa molto interessante notare che, rispetto alla controparte tumorale, le cellule normali sanguigne ovvero globuli bianchi e precursori midollari, sono molto meno sensibili alle azioni molecolari della vitamina C, richiedendo dosi da 5 a 10 volte superiori per mostrare segni di tossicità. E’ molto probabile che sia questa la ragione della sicurezza di larghe dosi di vitamina C endovena, e dei suoi effetti sul sistema immunitario. Infatti, il meccanismo principale con cui la vitamina C danneggia le cellule tumorali è la genesi di stress ossidativo. Tutte le cellule possiedono dei trasportatori per captare la vitamina C dall’ambiente esterno. Una volta a livello cellulare, la vitamina C nella forma deidro-ascorbato ossida il glutatione ridotto (GSH) a glutatione ossidato (GSSG); questo genera perossido di idrogeno (acqua ossigenata) come sottoprodotto tossico, perché innesca stress ossidativo di molte componenti proteiche ed anche del nucleo cellulare. Se la dose extracellulare è sostenuta (1-5mM) e duratura (12-24h), si arriva ad innescare un danno così esteso che la cellula, essendo incapace di ripararlo, preferisce innescare un suicidio genetico (apoptosi).
A parte la leucemia, l’acido ascorbico è efficace nel carcinoma del colon, una delle forme neoplastiche più diffuse. Uno studio molto recente ha provato che cellule tumorali di pazienti con tumore del colon, positive per mutazioni dei geni K-Ras o B-Raf, rispondono molto bene alla somministrazione di alte dosi di questa vitamina. Lo stress ossidativo causato, impediva la crescita cellulare, causando una vera e propria crisi energetica per compromissione della combustione del glucosio, da cui le cellule tumorali traggono tutta le loro energia. L’efficacia della vitamina C sui modelli di carcinoma del colon è considerata di alto rilievo, poiché questa neoplasia molto spesso è refrattaria ai chemioterapici convenzionali ed è ancora associata ad una mortalità elevata. Un’altra neoplasia responsiva alle mega-dosi di vitamina C è il carcinoma pancreatico, che miete ancora il 99% di vittime fra i pazienti colpiti. Una valutazione clinica preliminare di Fase 1, eseguita su più di 11.000 pazienti nel 2006, e circa 8.900 pazienti nel 2008, ha mostrato una sinergia di azione fra acido ascorbico ed i chemioterapici erlotinib e gemcitabina, correntemente impiegati per questa neoplasia. Soltanto 59 pazienti hanno riportato affaticamento e letargia, indicando che questa vitamina è molto ben tollerata. L’acido ascorbico potenzia anche gli effetti della radioterapia in questa neoplasia.
Fortunatamente, un tumore che risponde abbastanza bene alle mega-dosi di acido ascorbico è anche il melanoma, una neoplasia che difficilmente lascia scampo. Era già nota la preferenza di tossicità della vitamina C per le cellule di melanoma in coltura più di 30 anni fa (1980). Somministrato come tale e come estere fosforico, l’acido ascorbico annulla l’ipossia che caratterizza le cellule di melanoma umano, sopprimendo le azioni del fattore nucleare HIF-1. In aggiunta, somministrato assieme alla vitamina K e ad un estere della vitamina E, sensibilizza le cellule di melanoma all’aggressione da parte dei linfociti Natural Killer (NKL), una sottopopolazione di globuli bianchi che naturalmente conferisce protezione contro le cellule cancerose. Questo rappresenta un vantaggio per il paziente poiché alcune neoplasie umane, fra cui il carcinoma polmonare e quello renale oltre al melanoma, sono associate ad una perdita di azione dei linfociti NK. Uno studio recente, in aggiunta, ha provato che la vitamina C possiede azione sinergica con l’interleuchina-2 (IL-2) nell’attivare il sistema immunitario in toto, ed in particolare i linfociti NK. La vitamina C, assieme a triossido di arsenico (As2O3) e temozolomide, infine, è efficace nel controllo delle metastasi cerebrali del melanoma.
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Ed infine nuove ricerche condotte quest’anno, rinforzano i dati dietro l’efficacia della vitamina C come possibile trattamento per i tumori. Il primo studio, condotto al Centro di Ricerca Biomedica dell’Università di Salford, nel Regno Unito, ha dimostrato che le capacità della vitamina C di uccidere la cellula staminale cancerosa possono essere aumentate con l’aiuto di antibiotici. Per raggiungere i loro risultati, i ricercatori hanno somministrato la doxiciclina – un antibiotico usato per curare l’acne, la polmonite e altre infezioni – a cellule staminali tumorali in coltura in dosi crescenti per 3 mesi. La doxiciclina induce “flessibilità metabolica”, cioè inibisce la capacità delle cellule di cambiare le fonti di combustibile come mezzo di sopravvivenza. Di conseguenza, le cellule vengono lasciate con solo glucosio come fonte di energia. Tuttavia, seguendo la somministrazione di doxiciclina con dosi di vitamina C, i ricercatori sono stati anche in grado di rimuovere il glucosio dalle CSC, un secondo duro colpo che mina di fame le cellule fino alla morte. La precedente ricerca del team aveva scoperto che la vitamina C da sola era fino a 10 volte più efficace per uccidere le cellule staminali tumorali rispetto al 2-deossiglucosio. Tuttavia, l’aggiunta di doxiciclina alla terapia l’ha resa quasi 100 volte più efficace.
Al Perlmutter Cancer Center dell’Università di New York Langone Health a New York City, invece, i ricercatori hanno indagato l’effetto della vitamina C sulla leucemia. Un enzima chiamato Tet metil-citosina diossgenasi 2 (TET2) è noto per avere la capacità di maturare le cellule staminali in globuli bianchi normali. Questo è utile per i pazienti con leucemia, in cui le cellule staminali del sangue non vengono “orientate” per maturare ma si moltiplicano all’infinito, impedendo al corpo di produrre globuli bianchi normali, Gli autori annotano nel loro studio che il 10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta, il 50 percento di quelli con leucemia mielomonocitica cronica ed il 30% dei pazienti con sindrome mielodisplastica (pre-leucemia) presentano un malfunzionamento genetico che riduce il TET2. I ricercatori pertanto hanno ingegnerizzato i topi per mancanza dell’enzima, avendo progettato modelli con il gene TET2 “acceso” o “spento” (on/off). Quando il gene era spento, i ricercatori hanno scoperto che le cellule staminali iniziavano a funzionare male. Riaccendendo il gene, questi malfunzionamenti sono stati invertiti.
Era noto ai ricercatori che, nella leucemia e in altre malattie del sangue che dipendono da malfunzionamenti genetici di TET2, solo una delle due copie del gene TET2 è alterata. Quindi, hanno ipotizzato che un’alta dose di vitamina C somministrata per via endovenosa potesse compensare la copia difettosa del gene amplificando l’azione della copia che funziona ancora normalmente. Lo studio ha confermato l’ipotesi dei ricercatori: la vitamina C ad alte dosi promuove un meccanismo genetico che ripristina la funzione TET2. Questo meccanismo è chiamato demetilazione del DNA, un processo che, semplicemente, attiva i geni che portano alle cellule staminali a maturare e morire, come di consueto. Questo processo non funziona correttamente nei pazienti con mutazioni genetiche TET2. I risultati hanno spinto i ricercatori a vedere cosa sarebbe successo, se avessero combinato il potenziale della vitamina C con una nuova classe di farmaci antitumorali chiamati inibitori della PARP. La PARP è un enzima coinvolto nella duplicazione dei cromosomi e nel riparo del DNA da radiazioni. I ricercatori hanno scoperto che questa combinazione ha potenziato l’efficacia del trattamento con vitamina C, rendendo ancora più difficile il rinnovo delle cellule staminali leucemiche.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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