Con ogni boccone di cibo che ingeriamo, il nostro sistema immunitario intestinale deve prendere una grande decisione. Incaricate di difenderci da patogeni estranei, queste cellule estremamente sensibili in qualche modo distinguono gli amici dagli invasori che distruggono i nemici, tollerando al contempo cibo e batteri utili. Il modo in cui l’intestino separa il buono dal cattivo ha a lungo lasciato perplessi gli scienziati. Il sistema immunitario intestinale è un meccanismo complicato. La tolleranza al cibo inizia con le cellule che presentano l’antigene (APC), che istruiscono le cellule T a fermarsi. Questo segnale dà origine ai pTreg, uno speciale tipo di cellula T che calma la risposta immunitaria alle particelle di cibo e innesca una cascata di attività che coinvolge altre cellule immunitarie che rafforzano il messaggio. Ma senza sapere quali APC specifiche gestiscono lo scenario, è difficile estrapolare i dettagli dell’eventuale tolleranza del corpo al cibo e dell’intolleranza ai patogeni.
Ora, una nuova ricerca identifica specifici tipi di cellule intestinali che comunicano con le cellule T, spingendole a tollerare, attaccare o semplicemente ignorare, e spiega come vengono innescate queste risposte opposte. I risultati, pubblicati su Science, offrono agli scienziati una nuova comprensione di come il sistema immunitario intestinale mantenga l’intestino in equilibrio e potrebbero in ultima analisi far luce sulle cause profonde e sui meccanismi delle allergie alimentari e delle malattie intestinali. Maria Canesso, autrice principale, ha iniziato a esplorare questo enigma come studentessa di dottorato nel laboratorio Mucida, che si concentra su come l’intestino bilancia difesa e tolleranza. Durante il suo post-dottorato, Canesso si è anche unita al laboratorio Victora, che ha sviluppato una tecnologia nota come LIPSTIC che aiuta gli scienziati a catalogare le interazioni cellula-cellula, in particolare tra le cellule immunitarie.
Dopo aver ottimizzato LIPSTIC per il compito, Canesso e colleghi sono riusciti a individuare quelle APC che promuovono la tolleranza, un processo gestito principalmente da due tipi: cDC1 e APC RORγt+. Queste cellule catturano gli antigeni dietetici dal cibo ingerito e li presentano alle cellule T, dando origine alle pTreg che assicurano la tolleranza alimentare. Hanno anche scoperto come le infezioni dell’intestino possono causare interferenze, dimostrando nei topi che il verme parassita Strongyloides venezuelensis sposta l’equilibrio dalle APC che promuovono la tolleranza a quelle che promuovono l’infiammazione. Infatti, i topi infettati da questo verme durante una prima esposizione a una proteina dietetica mostrano una ridotta tolleranza verso questa proteina e segni di allergia quando vengono sfidati. Infine, il team ha caratterizzato i segnali molecolari di questi cambiamenti immunitari, identificando citochine e percorsi cellulari chiave.
Ad esempio, l’infezione ha indotto un aumento delle citochine pro-infiammatorie come IL-6 e IL-12, che hanno dimostrato di spingere l’attività APC verso esiti infiammatori. Questo ambiente infiammatorio sembra ignorare i meccanismi di tolleranza del sistema immunitario. L’infezione da vermi induce questa espansione di APC non tollerogeniche che aiutano a gestire l’infezione, superando in numero le APC correlate alla tolleranza. Insieme, i risultati illuminano il modo in cui il sistema immunitario mantiene la tolleranza alimentare e, nel caso di infezioni parassitarie, evidenziano i meccanismi immunitari specifici che possono andare storti. Sebbene questi risultati non siano direttamente rilevanti per le allergie alimentari, gettano le basi per ulteriori indagini sull’intolleranza alimentare. La Dr.ssa Canesso ha in programma di spostare la sua attenzione verso la prima infanzia, esplorando il modo in cui le interazioni materno-neonatali modellano l’intolleranza alimentare.
Nel caso delle allergie, invece, le mastcellule o mastociti restano sempre dei riferimenti biologici centrali. Sebbene la loro biologia è molto conosciuta, essa tuttavia riserva sempre sorprese. L’allergia in genere coinvolge gli anticorpi chiamati immunoglobuline E (IgE); negli ultimi anni, studi scientifici hanno rivelato che i mastociti della mucosa (MMC), che sono cellule immunitarie che derivano dal midollo osseo, sono prodotti in eccesso e svolgono un ruolo chiave nella gravità e nell’insorgenza improvvisa dei sintomi dell’allergia alimentare. Tuttavia, i meccanismi precisi con cui le MMC proliferano in eccesso devono ancora essere chiariti. Per rivelare il meccanismo sottostante alla sovrapproduzione di MMC durante l’allergia alimentare mediata da IgE, un team di ricercatori della Juntendo University, in Giappone, ha concentrato i propri sforzi sullo studio dell’iperplasia (aumento della proliferazione) dei mastociti intestinali in un modello murino di allergia alimentare, generati utilizzando il loro metodo esprimevano il complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (MHC-II) sulla loro superficie cellulare.
Nonostante l’MHC-II sia importante per la presentazione degli antigeni, il ruolo dei mastociti come cellule presentanti l’antigene non è stato chiaro. Inizialmente, i ricercatori hanno generato un modello di allergia alimentare mediata da IgE utilizzando l’ovalbumina nei topi BALB/c di tipo selvatico e hanno scoperto che le molecole MHC-II sono espresse sulla superficie di alcune MMC nella mucosa intestinale dei topi allergici al cibo. Successivamente, hanno generato topi con MMC carenti di MHC-II e topi con MMC di tipo selvatico e hanno sviluppato un modello di allergia alimentare mediata da IgE utilizzando l’ovalbumina. I ricercatori hanno valutato il grado di iperplasia intestinale delle MMC e la gravità dell’ipotermia nel modello di topi. In particolare, nei topi con MMC carenti di MHC-II, l’eccessiva proliferazione di MMC intestinali e l’ipotermia sono state soppresse. Guidati dalle loro scoperte, Nakano e colleghi hanno approfondito gli aspetti più fini della risposta immunitaria in tale modello.
Hanno generato MMC indotte mediante differenziazione in vitro di cellule del midollo osseo derivate da topi. I test di presentazione dell’antigene in vitro hanno rivelato che le MMC indotte che esprimevano molecole MHC-II erano in grado di ingerire gli antigeni alimentari direttamente o tramite IgE antigene-specifiche e quindi attivare specifiche cellule T helper mediante presentazione dell’antigene. Ulteriori esperimenti hanno mostrato che le cellule T helper attivate erano coinvolte nell’innesco di una cascata di interazioni molecolari mediante secrezione di interleuchine chiave, che sono molecole messaggere di citochine che stimolano il sistema immunitario. Nello specifico, sono state secrete interleuchina-4 (IL-4) e IL-5, che hanno aumentato significativamente la produzione del fattore di crescita dei mastociti IL-9 da parte delle MMC. In definitiva, l’eccesso di IL-9 ha causato la sovrapproduzione di cellule mastocitarie delle mucose, con conseguenti sintomi esagerati di allergia alimentare.
Le ricerche qui esposte fanno luce su potenziali strategie terapeutiche per colpire sia le cellule APC che le MMC che esprimono MHC-II, sfruttando sia le “firme molecolari” di superficie (recettori) che vie intracellulari attivate da questi in modo specifico.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Oishi K, Nakano N et al. Allergy. 2025 Jan 27; in press.
Canesso MCC et al. Science 2024 Dec 19:eado5088.
Lockhart A et al. bioRxiv 2023 Apr 13:04.11.536475.
Nakamura T et al. Nature Communicat. 2015; 6: 7514.
