Di norma, l’identità delle cellule viene determinata durante lo sviluppo embrionale. Si differenziano in cellule nervose o cellule epatiche, ad esempio, e il loro destino è segnato. Solo le cellule staminali mantengono la capacità di svilupparsi in direzioni diverse. Tuttavia, una volta che le cellule si sono differenziate, di solito rimangono sulla buona strada. Le cellule tumorali sono diverse. Hanno la straordinaria capacità di riattivare i programmi embrionali e quindi cambiare la loro identità, il loro fenotipo. Questa capacità è definita plasticità indesiderata o anomala. Consente alle cellule tumorali di staccarsi dalla rete cellulare e migrare attraverso il corpo. Una volta arrivate nell’organo bersaglio, le cellule si differenziano di nuovo, diventano di nuovo sedentarie e formano metastasi in questo sito.
Gli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), dell’Hector Institute für Translational Brain Research (HITBR) e dell’European Molecular Biology Laboratory (EMBL), hanno ora scoperto che una molecola custode assicura che le cellule epatiche non perdano la loro identità. La scoperta è di grande interesse per la medicina oncologica perché un cambiamento di identità delle cellule è diventato un principio fondamentale della carcinogenesi da diversi anni. I ricercatori di Heidelberg sono stati in grado di dimostrare che la “sentinella” appena scoperta è così potente da rallentare i “drivers” del cancro altamente potenti e far regredire i tumori maligni del fegato nei topi. I ricercatori devono prima capire come viene regolata la plasticità cellulare.
In linea di principio, quasi tutte le cellule del corpo hanno un genoma identico. Ma com’è possibile allora che sorgano tipi di cellule così diversi e altamente specializzati come le cellule nervose o le cellule epatiche? Ciò è possibile solo perché le cellule hanno una sofisticata rete di controllo; queste assicurano che solo determinati geni siano attivati, a seconda del tipo di cellula, mentre altri sono permanentemente silenziati. I regolatori master (per lo più si tratta di fattori di trascrizione) sono centrali in questo processo: attivano geni che influenzano le cellule specializzate a cambiare la loro identità e persino ad acquisire proprietà di cellule staminali. Tuttavia, si sa poco sugli antagonisti, le istanze di controllo che impediscono la (ri)trasformazione indesiderata delle cellule differenziate disattivando determinati geni.
Per comprendere i meccanismi alla base di questo processo, gli scienziati hanno utilizzato un programma per computer per cercare interruttori genici che potrebbero potenzialmente fungere da guardiani. Hanno trovato quasi 30 diversi candidati guardiani e hanno deciso di approfondirne uno: PROX1 (proteina 1 homeobox della famiglia Prospero). Se manca, le cellule epatiche cambiano il loro fenotipo e, al contrario, la versatilità delle cellule tumorali può essere ridotta inducendo sperimentalmente un aumento dell’attività della guardia. Pertanto, il team ha testato la molecola guardiana nei topi che presentavano mutazioni cancerose altamente potenti nei geni p53 e c-Myc. PROX1 è stato in grado di ignorare l’influenza di tali forti fattori cancerogeni e sopprimere la formazione di tumori nonostante la loro presenza.
Ma non è tutto: PROX1 deve essere costantemente attivo 24 ore su 24 per svolgere la sua funzione. Ciò è diverso da molti altri “interruttori genici” che, come un interruttore a levetta, devono essere attivati solo brevemente. E questo suo ruolo sembra esclusivo per il fegato, ma non per altri tessuti. In particolare, PROX1 può funzionare come attivatore per promuovere la neurogenesi nel cervello o come regolatore principale delle cellule endoteliali linfatiche. Al contrario, negli epatociti sono segnalate interazioni corepressori, e il team ha scoperto che PROX1 interagiva con il complesso repressivo NuRD nel fegato ma non nel cervello. Ci sono ancora molte domande senza risposta, ma è già chiaro che la scoperta della molecola guardiana potrebbe aprire le porte a nuove terapie.
Se fosse possibile aumentare l’attività di PROX1 localmente nel fegato, potrebbe essere un approccio innovativo alla prevenzione e al trattamento del cancro al fegato. Non è chiaro se ci siano “guardiani” simili in altri organi: sono convinti che ci siano e vogliono continuare la loro alleanza di ricerca di successo in futuro.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Lim B et al. Nature Gen. 2025 Feb 13; in press.
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