La cardiomiopatia dilatativa (CADI) è un gruppo di disturbi definiti da muscoli cardiaci deboli costituzionalmente, poiché si ritiene che la stragrande maggioranza dei casi sia di origine genetica. La CADI spesso causa complicazioni pericolose per la vita poiché il cuore fa fatica a pompare il sangue. Secondo l’American Heart Association, essa ha maggiori probabilità di colpire bambini e adulti di età inferiore ai 50 anni. La risposta naturale del corpo a un cuore debole è quella di forzarlo a un compenso forzato per garantire l’afflusso di sangue a ogni parte del corpo. In un ampio sottoinsieme di pazienti, la CADI è associata ad almeno una delle centinaia di diverse mutazioni genetiche, offrendo potenziali bersagli per trattamenti di precisione su misura per l’individuo. Un team di ricerca co-diretto da scienziati dell’University of Arizona College of Medicine a Tucson ha scoperto che un farmaco per l’osteoporosi potrebbe contrastare una rara mutazione genetica alla base di questo tipo di malattia cardiaca.
È improbabile che le aziende farmaceutiche sviluppino un farmaco specifico perché devono esserci abbastanza pazienti mutati per renderlo fattibile. Sfortunatamente, alcune di queste mutazioni sono molto, molto rare, forse anche una manciata di pazienti. Poiché è improbabile che le aziende farmaceutiche investano denaro nella ricerca per indagare su condizioni genetiche che colpiscono così poche persone, il leader Dr. Hesham Sadek, ha adottato un altro approccio: il riutilizzo del farmaco (drug repurposing), utilizzando farmaci approvati dalla farmacopea ufficiale. Una mutazione ripiegare quella proteina fuori forma e renderla incapace di funzionare correttamente in quel motore. Spingendo la proteina mutante a tornare in forma con una piccola molecola, è possibile correggere la struttura. Il team si è concentrato su K210del, la prima mutazione scoperta associata alla CADI, per indagare su come la sua forma difettosa impedisca al cuore di funzionare senza problemi.
Il team di Sadek è stato il primo a creare un modello 3D di K210del e a confrontarlo con la sua controparte sana per identificare dove è deforme e come interagisce con le proteine circostanti per rallentare la sua funzione. K210del ha indotto uno spostamento allosterico nel complesso della troponina, determinando una distorsione del dominio di attivazione legante il calcio della troponina C (TnnC), con conseguente disorganizzazione degli ioni calcio. Successivamente, con l’aiuto di un supercomputer e dell’intelligenza artificiale hanno esaminato 2000 farmaci approvati per vedere se qualcuno di loro avrebbe potuto legarsi alla proteina deforme e riportarla nella sua posizione corretta. I primi cinque o sei farmaci “top score” sono stati tutti utilizzati per l’osteoporosi. Dopo ulteriori test su colture cellulari e modelli animali, hanno perfezionato i risultati. Solo uno dei sei farmaci, il risedronato, ha corretto la forma della proteina riportandola alla normalità.
Il dottor Sadek ha affermato che mentre i ricercatori di cancro e fibrosi cistica hanno adottato un approccio simile, questa è la prima volta che la “correzione della struttura” è stata applicata alle malattie cardiache.
- A cura del dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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