La sarcoidosi polmonare è una malattia polmonare caratterizzata da granulomi, raccolte di cellule immunitarie che si formano in risposta all’infiammazione. È la più infiammatoria delle malattie polmonari interstiziali (ILD), una famiglia di condizioni che comportano tutte un certo livello di infiammazione e fibrosi, o cicatrizzazione, dei polmoni. Negli Stati Uniti, la sarcoidosi polmonare colpisce circa 200.000 pazienti. La causa è sconosciuta e negli ultimi 70 anni non sono stati introdotti nuovi trattamenti. In una nuova ricerca, gli scienziati di Scripps Research e aTyr Pharma hanno caratterizzato una proteina, HARSWHEP, che può lenire l’infiammazione associata alla sarcoidosi regolando i globuli bianchi. Ridurre l’infiammazione rallenta la progressione della malattia e si traduce in una minore formazione di cicatrici. Il potere del farmaco risiede nella sua natura delicata: è un modulatore, non un immunosoppressore.
HARSWHEP fa parte di un’antica classe di proteine note come aminoacil-tRNA sintetasi (aaRS). Tipicamente, le aaRS svolgono un ruolo chiave nella sintesi proteica, caricando gli aminoacidi in sequenza corretta sulla catena crescente della proteina. Nel tempo, sono emerse nuove versioni, note come varianti di splicing, che si legano ai recettori presenti sulla superficie esterna delle cellule e innescano diversi eventi in tutto il corpo. Una di queste varianti, HARSWHEP, è entrata in scena circa 525 milioni di anni fa. I caporicerca Drs. Nangle e Schimmel hanno esaminato oltre 4.500 recettori e sono rimasti sorpresi nello scoprire che HARSWHEP si lega solo al recettore neuropilina-2 (NRP2). Questo recettore è noto per il suo ruolo nello sviluppo del sistema linfatico, il sistema circolatorio attraverso il quale viaggiano le cellule immunitarie, non nella funzione immunitaria.
Ma i ricercatori hanno scoperto che quando i globuli bianchi circolanti chiamati monociti, entrano in un tessuto in risposta all’infiammazione e si sviluppano in globuli bianchi più grandi e specializzati, noti come macrofagi, queste cellule iniziano a esprimere alti livelli di NRP2. Per caratterizzare il meccanismo d’azione di HARSWHEP, il team ha somministrato la proteina a topi e ratti e ha scoperto che riduceva l’infiammazione polmonare e la progressione della fibrosi. Uno studio clinico di fase 1b/2a su efzofitimod, una forma terapeutica di HARSWHEP, ha mostrato risultati promettenti. In dati di studi clinici pubblicati separatamente, il team ha riscontrato un impatto positivo sui pazienti trattati con efzofitimod durante la riduzione graduale dei corticosteroidi orali. Il trattamento steroideo a lungo termine è attualmente l’opzione di prima linea, ma i loro effetti immunosoppressivi rendono i pazienti vulnerabili alle infezioni.
Il team ha anche caratterizzato le cellule immunitarie circolanti dei pazienti prima e dopo il trattamento con efzofitimod. Hanno osservato che il farmaco riduceva gli markers dell’infiammazione che causa la sarcoidosi, come la concentrazione di macrofagi e altre cellule immunitarie infiammatorie. Sebbene stiano esplorando la sarcoidosi, l’efzofitimod è un potenziale trattamento per molte malattie polmonari interstiziali. Il team di aTyr intende esplorare il trattamento di altre malattie interstiziali e sta attualmente conducendo uno studio clinico per le malattie interstiziali correlate alla sclerodermia. Il lavoro evidenzia i macrofagi come possibile bersaglio per il trattamento delle malattie interstiziali e la promessa di HARSWHEP potrebbe anticipare il potenziale terapeutico di altre forme di aminoacil-tRNA sintetasi.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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