Il diabete di tipo 2 colpisce decine di milioni di americani, molti dei quali non sanno di avere la malattia. Nel 2017 oltre 50 milioni di prescrizioni di metformina sono state scritte negli Stati Uniti; è uno dei più comuni farmaci per il diabete di tipo 2. Ma potrebbe diventare anche uno dei farmaci più comuni da impiegare per la chemioterapia dei tumori polmonari. Il dott. Mazzone e il suo team del Respiratory Institute, The Cleveland Clinic in Ohio, hanno deciso di scoprire quale impatto potrebbero avere la metformina e il TZD sulla presentazione e la progressione del cancro del polmone. Hanno esaminato le cartelle cliniche di 157 pazienti – tutti avevano il diabete e una storia di cancro ai polmoni. Hanno raccolto informazioni su dove hanno vissuto, età, sesso, stato civile, dimensione della famiglia, istruzione, occupazione (dati demografici), nonché la loro storia di fumo, quali farmaci antidiabetici hanno usato e dati sul cancro del polmone (stadio del cancro, istologia e sopravvivenza), confrontando le caratteristiche del cancro del polmone tra coloro che avevano assunto metformina / TZD prima della diagnosi del cancro del polmone (gruppo metformina / TZD) e quelli che non l’avevano fatto (l’altro gruppo). Ebbene i pazienti del gruppo metformina / TZD avevano il 20% di rischio di sviluppare metastasi o un carcinoma a cellule piccole o squamose; quelli nell’altro gruppo avevano un rischio del 42,4%. Inoltre, i pazienti nel gruppo metformina / TZD avevano un tasso di sopravvivenza migliore rispetto a quelli nell’altro gruppo, e quelli che avevano usato TZD o metformina prima di una diagnosi di cancro al polmone avevano età, storie di fumo e proporzioni di sesso simili.
Le loro scoperte sono state supportate in un esperimento con topi, in cui hanno trattato topi immuno-compromessi che sono stati impiantati con vari insiemi di tumori derivati dal paziente con una combinazione di metformina e il trattamento chemioterapico standard per il cancro del pancreas, la gemcitabina. I risultati sono stati ridotti tumori e una prevenzione di recidiva in contrasto con topi trattati solo con metformina o con gemcitabina. In combinazione con la chemioterapia standard per il carcinoma pancreatico, è stato osservato che la metformina eradica efficacemente sia le cellule staminali tumorali che le cellule tumorali più differenziate che formano la maggior parte del tumore. Christopher Heeschen, MD, Ph.D., professore di medicina sperimentale presso il Centro Nazionale Spagnolo di Ricerca sul Cancro a Madrid ed il suo team, ha scoperto che le cellule staminali tumorali pretrattate con metformina si sono rivelate particolarmente sensibili ai cambiamenti del loro metabolismo attraverso l’attivazione di AMPK, il bersaglio principale di questo farmaco. La metformina ha ucciso le cellule staminali tumorali, ma ha solo fermato la crescita in cellule tumorali più differenziate. Le loro scoperte sono state supportate in un esperimento con topi, in cui hanno trattato topi immuno-compromessi che sono stati trapiantati con tumori derivati dal paziente, con una combinazione di metformina e gemcitabina, il chemioterapico standard per il carcinoma pancreatico. I risultati sono stati tumori ridotti in dimensione e una prevenzione delle recidive, in contrasto con topi trattati solo con metformina o con gemcitabina.
Gli investigatori, guidati dalla Mayo Clinic, hanno analizzato i tassi di sopravvivenza di 61 pazienti con carcinoma ovarico trattati con metformina e 178 pazienti che non hanno assunto metformina. Dei partecipanti che hanno assunto metformina, il 67% percento di essi ha continuato a vivere dopo cinque anni. D’altra parte, solo il 47% dei partecipanti che non hanno assunto metformina è sopravvissuto. Terra Arnason, Ph.D. – professore associato e ricercatore clinico presso il Dipartimento e il College of Medicine – e colleghi hanno condotto lo studio. Le loro scoperte sono state pubblicate sulla rivista PLoS One. La multi-resistenza (MDR) si verifica quando diversi tumori sviluppano resistenza ai chemioterapici. MDR è un fattore significativo nel fallimento di molti tipi di chemioterapia, ed è spesso un evento terminale. Colpisce le persone con tumori del sangue e tumori solidi, compresi quelli con tumore al seno. Arnason e il team miravano a studiare l’effetto di metformina su MDR quando usato insieme al trattamento primario. Arnason e colleghi hanno scoperto che la metformina aveva un effetto anti-proliferativo sulle cellule MCF7, comprese le cellule resistenti alla doxorubicina. Lo sviluppo della resistenza ai farmaci è stato ritardato o prevenuto in cellule pretrattate con metformina. Esperimenti condotti su colture cellulari e modelli murini di carcinoma mammario aggressivo, hanno scoperto che la multi-resistenza è stata invertita dopo l’esordio con l’uso di metformina. Insieme, i risultati dimostrano il potenziale per metformina da utilizzare come terapia per prevenire o annullare la multi-resistenza.
Una generale meta-analisi verrà pubblicata questo Marzo riguardo a tutti gli studi clinici noti su pazienti oncologici (cancro pancreatico) che erano diabetici ed hanno assunto metformina. Una ricerca elettronica e manuale è stata condotta utilizzando i database PubMed, Web of Science, Medline-Ovid e Cochrane Library dal loro inizio al 31 marzo 2017. Sono stati inclusi in totale 8 studi composti da 4.293 pazienti con cancro pancreatico con diabete, comprendenti 2.033 pazienti chi aveva ricevuto metformina e 2.260 pazienti che non avevano avuto. La meta-analisi ha mostrato che la metformina era associata a un beneficio relativo alla sopravvivenza nei pazienti con cancro del pancreas [95% intervallo di confidenza (CI), 0,70-0,93]. Queste associazioni sono state osservate anche in sottogruppi di paesi asiatici (95% IC, 0,52-0,80) e paesi occidentali (IC 95%, 0,82-0,95), nonché diabete. Escludendo gli studi considerati come soggetti a errori di tempo immortali, si è ottenuto un 95% IC; 0,69-1,07. I risultati di questo studio supportano l’idea che l’uso di metformina possa migliorare la sopravvivenza globale dei pazienti con cancro pancreatico con diabete concomitante. E’ stato appena pubblicato uno studio sugli effetti della metformina ed il carcinoma uterino di pazienti diabetiche che avevano assunto metformina prima dell’intervento chirurgico (Hanawa S et al. 2018). Le biopsie dei pazienti trattati mostravano variazioni metaboliche in tendenza di blocco di crescita tumorale.
Si attendono altri risultati incoraggianti da questo inatteso farmaco tutto-fare.
- a cura del Dr. Gianfancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Letteratura scientifica
Xin W et al. Mol Clin Oncol. 2018 Mar; 8(3):483-488.
Hanawa S et al. PLoS One. 2018 Feb; 13(2):e0192759.
Zhou PT et al. Oncotarget. 2017; 8(15):25242-25250.
Davies G et al., Arnason T. PLoS One. 2017; 12:e0187191.
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Heeschen C, Sancho P. Mol Cell Oncol. 2016; 3(2):e1105353.
Lonardo E et al., Heeschen C. PLoS One. 2013; 18;8:e76518.
Mazzone PJ et al. BMC Cancer. 2012 Sep 14;12:410.
Yin M, Zhou J et al. Oncologist. 2013; 18(12):1248-55.
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