Il diabete mellito è una malattia pandemica globale che ha continuato a crescere in prevalenza con l’aumentare dei tassi di obesità, stile di vita sedentario e urbanizzazione. La retinopatia diabetica è spesso una delle prime manifestazioni cliniche della malattia ed è la principale causa di cecità in individui in età lavorativa nei paesi industrializzati. L’edema maculare diabetico è un grave problema di salute pubblica, rappresentando la principale causa di perdita della vista in soggetti con retinopatia diabetica. La patogenesi dell’edema maculare diabetico è multifattoriale e complessa, con lo stato iperglicemico causato dal diabete che induce anomalie patologiche multiple, che alla fine producono le condizioni potenzialmente letali dell’edema maculare e della retinopatia proliferativa e neovascolare.
L’iperglicemia è considerata l’anomalia metabolica primaria nel diabete mellito che risulta nei cambiamenti patologici della retinopatia diabetica e dell’edema maculare diabetico. Lo stato cronico iperglicemico nel diabete non controllato provoca una micro-angiopatia e una retinopatia degenerativa. L’iperglicemia attiva percorsi metabolici intracellulari alternativi e persino tossici, tra cui le vie dei polioli e delle esosamine, e si traduce in un aumento della glicosilazione delle proteine formando prodotti finali di glicosilazione avanzata (AGEs). L’attivazione di questi percorsi induce squilibri intracellulari, causando inattivazione enzimatica, degradazione delle proteine e disfunzione mitocondriale. Un ulteriore effetto delle iniziali anomalie causate dall’iperglicemia è l’ipossia retinica indotta dall’ostruzione capillare. Poiché i marcatori infiammatori sono prodotti ed espressi sulla superficie endoteliale, l’adesione dei leucociti avviene tra i leucociti e le cellule endoteliali, causando un’ostruzione capillare.
Con l’aumentata ipossia retinica creata da questa ostruzione capillare, vi è un aumento dell’espressione di VEGF, che è stato dimostrato essere uno dei fattori più importanti nella patogenesi della retinopatia diabetica e dell’edema maculare. Il VEGF o fattore di crescita dell’endotelio vascolare è elevato fino a 10 volte maggiore nel vitreo rispetto ai pazienti non diabetici. La sua espressione aumenta ulteriormente la permeabilità vascolare e la rottura della barriera emato-retinica, causando un peggioramento dell’edema maculare. Il VEGF è emerso come un importante bersaglio terapeutico nel trattamento dell’edema maculare diabetico e gli agenti anti-VEGF hanno riscontrato un grande successo, diventando il gold standard, trattamento di prima linea in individui con edema maculare diabetico.
Terapie anti-VEGF
Sebbene il VEGF sia stato trovato come una molecola integrale per lo sviluppo dell’edema maculare, la malattia è multiforme e ci sono numerosi potenziali bersagli terapeutici coinvolti nella patogenesi. Come menzionato sopra, i mediatori infiammatori e la cascata infiammatoria sono fortemente coinvolti nella patogenesi della retinopatia diabetica e dell’edema maculare, in particolare nelle fasi croniche della malattia. L’aumento dei radicali liberi e dei prodotti finali glicosilati avanzati nel diabete, induce l’espressione di citochine infiammatorie (come IL-6, IL-8, TNF-α), che potrebbero anche rappresentare bersagli attraenti.
Ranibizumab (Lucentis, prodotto dalla Genentech) è stato il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti per il trattamento dell’edema maculare diabetico. Ranibizumab consiste in un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato che si lega a tutte le isoforme di VEGF. E’ una delle prime terapie anti-VEGF ampiamente studiate e la sua efficacia validata nei principali studi clinici di fase III. Ranibizumab è risultato essere molto efficace dal punto di vista clinico, con livelli di VEGF completamente soppressi dopo iniezioni nel vitreo oculare e mantenimento di questa risposta per una media di 33 giorni.
Bevacizumab (Avastin, prodotto dalla Genentech) è un anticorpo monoclonale umanizzato a lunghezza intera per VEGF. Inizialmente sviluppato come chemioterapia, non è approvato dalla FDA per il trattamento dell’edema maculare diabetico, ma ha trovato un uso off-label significativo e diffuso per questa indicazione. Piccoli studi hanno riscontrato benefici simili nel trattamento con bevacizumab rispetto al laser focale.
Aflibercept (Eylea, casa produttrice Regeneron) è una proteina di fusione solubile, metà porzioni esterne dei recettori VEGF fusi con immunoglobulina umana. Gli studi VIVID e VISTA sono stati i principali studi di riferimento che hanno esaminato l’uso di aflibercept nell’edema maculare diabetico e consistevano in 2 trials clinici randomizzati controllati randomizzati di fase 3. VISTA era uno studio multicentrico con sedi negli Stati Uniti, mentre VIVID era costituito da siti in Europa, Giappone e Australia. Entrambi gli studi hanno riscontrato un miglioramento nei guadagni dell’acuità visiva in quelli trattati con aflibercept rispetto al controllo laser. Sulla base degli impressionanti benefici clinici riscontrati, la FDA ha approvato aflibercept per il trattamento dell’edema maculare diabetico.
Trattamenti steroidei
A causa della prevalenza di pazienti scarsamente responsivi alla sola terapia anti-VEGF, sono stati studiati altri potenziali bersagli per la terapia dell’edema maculare indipendenti dal VEGF. Poiché esiste una significativa componente infiammatoria nella sua eziologia, gli steroidi sono stati ampiamente valutati come opzioni di trattamento. I corticosteroidi inibiscono le citochine infiammatorie mentre svolgono attività anti-VEGF, mentre la terapia anti-VEGF inibisce solo il VEGF stesso. I corticosteroidi, inoltre, ricostituiscono la barriera emato-retinica. E’ questo che fa il triamcinolone, il primo steroide intravitreo ufficialmente approvato per la terapia dell’edema maculare diabetico. Con i risultati che la terapia steroidea può fornire (acuità visiva del paziente dopo la valutazione del rischio di complicanze e la necessità di fornire una terapia alternativa per edema maculare refrattario alla terapia anti-VEGF), sono stati sviluppati altri trattamenti con corticosteroidi aggiuntivi. Gli altri due steroidi intravitreali commercialmente disponibili e approvati dalla FDA sono stati sviluppati come formulazioni a rilascio prolungato. Sono il desametasone (Ozurdex, Allergan Inc, Irvine, CA) e il fluocinolone (Iluvien, Alimera Science, Alpharetta, GA).
Esistono altri sistemi biologici da sfruttare per lo sviluppo di nuovi farmaci, ma sono ancora al vaglio delle sperimentazioni.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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