Un trasportatore di aminoacidi chiamato xCT può influenzare la crescita e la progressione del cancro del polmone , una scoperta che può predire il tasso di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti affetti da questo cancro, ora al 16%, ha concluso i ricercatori presso la Georgia State University e Vanderbilt University Medical Center. xCT è un trasportatore di aminoacidi, che trasporta l’aminoacido cistina nelle cellule ed esporta il glutammato, una sostanza chimica che le cellule nervose usano per inviare segnali ad altre cellule. Fornisce gli elementi chiave per la sintesi del glutatione (GSH), che protegge la cellula cancerogena dalle droghe e dalle radiazioni. I ricercatori hanno usato la sulfasalazina, un farmaco antinfiammatorio spesso usato per trattare la malattia di Crohn, l’artrite reumatoide e le malattie correlate, per ridurre la formazione del tumore inibendo la funzione di xCT. Il team, guidato da Xiangming Ji della Georgia State e Pierre Massion del Vanderbilt University Medical Center, ha pubblicato i loro risultati sulla rivista Oncogene.
Precedenti studi pubblicati su riviste di ricerca sul cancro mostrano la capacità della sulfasalazina di influenzare l’xCT in altre forme di cancro, tra cui il cancro del seno, della vescica e del polmone a piccole cellule. I ricercatori hanno prima esaminato l’espressione della proteina xCT in linee cellulari di cancro del polmone non a piccole cellule e hanno trovato maggiori quantità nelle cellule di cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rispetto al normale tessuto polmonare. Analizzando l’espressione proteica dei pazienti da Vanderbilt-Ingram Cancer Center, i ricercatori hanno trovato che i pazienti con un’espressione xCT più alta hanno un tasso di sopravvivenza del cancro a cinque anni inferiore. Sul lato positivo, i dati mostrano l’xCT come candidato per il targeting terapeutico. Drs. Ji e Massion hanno testato le cellule tumorali in laboratorio e nei topi, scoprendo che il targeting XCT geneticamente o terapeuticamente potrebbe ridurre la formazione del tumore in vitro (nella coltura cellulare) e in vivo (negli organismi viventi). Hanno anche scoperto che solo le cellule con elevata espressione di xCT erano più sensibili alla carenza di glutammina.
La glutammina è un amminoacido non essenziale per il corpo, dal momento che siamo in grado di sintetizzarlo. Tuttavia, è un amminoacido fondamentale per la crescita del cancro, poiché è implicito in processi come la replicazione del DNA e la sintesi del glutatione. Il glutatione (GSH) è il maggiore antiossidante cellulare, e viene sfruttato dalle cellule tumorali non solo per duplicarsi, ma anche per resistere all’azione tossica dei farmaci chemioterapici. Ora, se le cellule tumorali esprimono più trasportatore xCT, hanno più possibilità di sintetizzare glutatione e resistere meglio agli effetti della chemioterapia. La presenza del xCT si collega anche al metabolismo del glucosio. Esso è indispensabile alla crescita di qualsiasi tipo di tumore, poiché rappresenta la sua primaria fonte di energia. Ma da una branca del suo metabolismo, il ciclo dei pentosi, il glucosio provvede a rigenerare il glutatione ossidato (GSSG), riportandolo allo stato attivo (GSH). XCT perciò rappresenta il regolatore a monte che unisce le vie metaboliche del glucosio, della glutammina e delle difese contro i radicali liberi ossidanti, tutte essenziali affinché un tumore cresca indisturbato.
I risultati mostrano una forte evidenza che l’abbassamento dell’XCT può migliorare i tassi di sopravvivenza per le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule. L’espressione di xCT è correlata a una prognosi sfavorevole nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e rappresenta una nuova opportunità per sottoporre a terapia terapeutica questo marker in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule a molecolare stratificato. In conclusione, i dati della ricerca dimostrano che l’xCT è un importante regolatore della riprogrammazione metabolica con effetti generali sul metabolismo del glucosio, sulla dipendenza dalla glutammina e sul bilancio redox intracellulare. Tutti questi effetti metabolici contribuiscono allo sviluppo del cancro del polmone. Negli studi in arrivo, il team indagherà per comprendere meglio la comunicazione indesiderata tra xCT e altre vie di segnalazione cellulare associate al tumore, come c-Myc, K-Ras e NOTCH nella formazione di tumori polmonari.
In particolare gli oncogeni Myc e Ras, infatti, regolano molti enzimi del metabolismo sia del glucosio che della glutammina. Forse, la sulfasalazina sarà finalmente la “forbice che impedirà al cane di continuare a mordersi la coda”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wada F et al., Torimura T. Cancer Sci. 2018 Jul 7.
Ruiu R et al. Cancer Immunol Immunother. 2018 Jun 15.
Ji X et al., Massion PP. Oncogene. 2018 May 23.
Nagane M et al. PLoS One. 2018 Apr 12;13(4):e0195151.