La via di segnalazione cellulare chiamata Ras/MAPK influenza molte funzioni cellulari tra cui crescita, divisione e morte. Circa la metà di tutti i casi di cancro – in una gamma di diversi tessuti – presenta difetti in questa via. Ras/MAPK è una delle più importanti vie di segnalazione del cancro, ma finora la maggior parte dei tentativi di sviluppare farmaci mirati contro questo percorso sono finiti in fallimento. In effetti, la ricerca di farmaci mirati al percorso si è rivelata così impegnativa che alcuni scienziati l’hanno paragonata alla ricerca del “Santo Graal” del trattamento del cancro. Il cancro si manifesta quando le cellule crescono in modo anomalo e formano una massa nota come tumore. Il tumore può rimanere dove è iniziato – cioè, rimanere “in situ” – o può diventare invasivo e crescere negli organi e nei tessuti vicini. Le cellule possono anche staccarsi dal tumore primario, migrare attraverso vasi sanguigni e linfatici e stabilire tumori secondari in altre parti del corpo. Questo processo è chiamato metastasi. Le cellule di tumori metastatici portano le caratteristiche del tumore primario. Man mano che i tumori crescono, interrompono i tessuti e gli organi sani e alla fine minacciano la loro capacità di sostenere la vita.
Le alterazioni nei geni e i fattori che influenzano il loro comportamento guidano il complesso processo dei tumori. Alcune alternanze sono mappate a percorsi di segnalazione che influenzano la crescita, la divisione, la mobilità e il destino delle cellule. Ras/MAPK è un tale percorso e inizia con un segnale “a monte” che arriva dall’esterno della cella. Quando la relativa proteina di superficie cellulare, o recettore, rileva il segnale, attiverà una proteina oncogene chiamata Ras. Questo attiva quindi altre proteine a valle, tra cui c-Raf, MEK1 e MAPK1. Il pathway è una cascata di eventi molecolari che controllano diversi processi genetici che promuovono la crescita attivando e disattivando i geni. Mentre questo sta succedendo, un altro gruppo di proteine chiamate oncosoppressori sta tenendo sotto controllo il percorso in modo che la crescita non vada fuori controllo. NF1 è una di tali proteine. I tumori che coinvolgono la via Ras/MAPK si presentano quando le varianti in una o più proteine coinvolte destabilizzano la cascata di eventi molecolari e causano la crescita delle cellule fuori controllo. Queste varianti, o “alterazioni oncogeniche”, guidano la crescita di un ampio spettro di tumori.
Non c’è stato molto successo nello sviluppo di farmaci che hanno come target specifici difetti nel percorso Ras/MAPK stesso o nei suoi risultati a valle. Alcuni motivi per questo includono il fatto che i difetti sono difficili da prendere di mira con i farmaci e che i tumori diventano rapidamente resistenti ai farmaci che funzionano e presto trovano un percorso alternativo attraverso il percorso. Eppure sono stati sintetizzati almeno una decina di molecole che dovrebbero inibire la proteina c-Raf, ma soprattutto MEK1 ed anche ERK2 o la sua variante ERK2. Ma non ci sono stati molti sviluppi successivi, eccetto per qualcuno di essi e per derivati che colpiscono altre vie di segnalazione (vedere l’articolo “Addio chemio, benvenuti inibs” nell’archivio del sito). Per un po ‘di tempo, si pensava che i difetti predisposti al cancro in Ras/MAPK riguardassero una o più proteine che promuovevano una crescita eccessiva. Ora, i ricercatori dell’Università della California, San Francisco (UCSF) e Revolution Medicines di Redwood City, California, hanno identificato un nuovo approccio per il targeting del pathway Ras/MAPK, che è anche chiamato pathway MAPK/ERK.
In un documento di studio che è ora pubblicato sulla rivista Nature Cell Biology, descrivono come un farmaco sperimentale abbia effettivamente “disaccoppiato” il percorso dai fattori di crescita che arrivano alla cellula. Il composto, battezzato RMC-4550, rallenta significativamente la progressione del cancro nelle linee cellulari di laboratorio del cancro del pancreas, dei polmoni, della pelle e del colon, nonché nei tumori polmonari umani che erano stati coltivati nei topi. Più recentemente, i ricercatori hanno scoperto che la causa potrebbe essere che le mutazioni associate al cancro fanno sì che alcune delle proteine in cascata diventino eccessivamente sensibili ai segnali di crescita. Lavorando con la Revolution Medicines – che ha parzialmente finanziato lo studio e sviluppato il farmaco sperimentale – il team dell’UCSF ha dimostrato di poter fermare la crescita di diversi tumori prendendo di mira un enzima chiamato SHP2. È una “molecola di ponteggio” che svolge un ruolo chiave all’inizio del percorso Ras/MAPK e permette alla proteina recettrice di innescare Ras. I ricercatori hanno testato l’effetto di RMC-4550 su dozzine di linee cellulari tumorali con varie proteine mutate ritenute sensibili ai segnali di crescita esterni.
Questi includono mutazioni di classe B-Raf di classe 3, alcune mutazioni di K-Ras e mutazioni compromettono il soppressore del tumore NF1. Hanno scoperto che le cellule del carcinoma della pelle, del polmone, del colon, del pancreas e del melanoma che trasportano queste mutazioni hanno risposto al composto. la molecola ha rallentato la crescita del cancro in queste cellule e, in alcuni casi, le ha persino uccise. Infine, hanno testato il farmaco sperimentale nei tumori del cancro del polmone umano che era stato coltivato nei topi. Hanno usato cinque diversi modelli murini di tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC). Ciascuno dei tumori polmonari aveva una delle mutazioni che il team aveva identificato nei precedenti esperimenti su linea cellulare. I risultati hanno mostrato che il composto ha bloccato la crescita del tumore o ha ridotto i tumori, con gli animali che hanno sperimentato “effetti collaterali minimi”. Ci sono piani per effettuare prove sull’uomo più avanti quest’anno per testare l’efficacia e la sicurezza di un inibitore SHP2 chiamato RMC-4630.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Nichols RJ et al., Bivona TG. Nat Cell Biol. 2018 Aug 13.
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