Gli scienziati hanno eseguito un test di successo di un possibile nuovo farmaco in un modello murino di un disturbo autistico. Il farmaco candidato, chiamato NitroSynapsin, ha ampiamente corretto anomalie elettriche, comportamentali e cerebrali nei topi. NitroSynapsin ha lo scopo di ripristinare uno squilibrio di segnalazione elettrica nel cervello trovato in quasi tutte le forme di disturbo dello spettro autistico (ASD). L’ASD è un disturbo dello sviluppo cerebrale che colpisce solo 1 su 68 bambini negli Stati Uniti. Poiché l’ASD è stato diagnosticato più spesso negli ultimi anni, la maggior parte degli americani che ora vivono con diagnosi di autismo sono bambini – circa il 2,4% dei ragazzi e lo 0,5% delle ragazze. La ricerca, pubblicata sulla rivista Nature Communications, è stata una collaborazione tra scienziati dello Scintillon Institute; l’Università della California, San Diego School of Medicine; Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e altre istituzioni. Gli altri investigatori senior di Lipton sul progetto erano Drs. Nobuki Nakanishi e Shichun Tu dello Scintillon Institute di San Diego.
“Questo farmaco candidato è pronto per entrare in studi clinici, e pensiamo che potrebbe essere efficace contro più forme di autismo”, ha detto il ricercatore senior Stuart Lipton, MD, PhD, professore e Step Chair presso The Scripps Research Institute (TSRI), che è anche un neurologo clinico che si prende cura dei pazienti. Il nuovo studio è nato da uno studio del 1993 in cui Lipton e il suo laboratorio, poi alla Harvard Medical School, hanno identificato un gene chiamato MEF2C come un fattore potenzialmente importante nello sviluppo del cervello. Questa scoperta ha portato Lipton e colleghi alla scoperta che l’interruzione della versione murina di MEF2C nel cervello, all’inizio dello sviluppo fetale, porta i topi a nascere con gravi anomalie autistiche. Da quella scoperta nei topi nel 2008, altri ricercatori hanno riportato molti casi di bambini con un disturbo molto simile, risultante da una mutazione a una copia di MEF2C (il DNA umano contiene normalmente due copie di ogni gene, una copia ereditata dal padre e uno dalla madre).
La condizione è ora chiamata MEF2C Haploinsufficiency Syndrome (MHS). MEF2C codifica una proteina che funziona come un fattore di trascrizione, come un interruttore che attiva l’espressione di molti geni. Sebbene l’MHS rappresenti solo una piccola percentuale di casi di disordini autistici, studi genomici su larga scala negli ultimi anni hanno scoperto che le mutazioni sottese a vari disordini autistici spesso coinvolgono geni la cui attività è attivata da MEF2C. Per lo studio, i ricercatori hanno creato un modello di laboratorio di MHS, progettando topi per avere – come i bambini umani con MHS – solo una copia funzionante della versione mouse di MEF2C, piuttosto che le solite due copie. I topi mostravano alterazioni nella memoria spaziale, ansia anormale e movimenti ripetitivi anormali, oltre ad altri segni coerenti con l’MHS umano. Le analisi del cervello dei topi hanno rivelato una serie di problemi, tra cui un eccesso nelle regioni chiave del cervello di segnalazione eccitatoria (che causa il licenziamento dei neuroni) rispetto alla segnalazione inibitoria (che sopprime l’attività neuronale). In breve, questi due importanti tipi di segnali cerebrali erano sbilanciati.
Uno squilibrio eccitatorio / inibitorio simile (E/I) è visto nella maggior parte delle forme di ASD e si pensa che spieghi molte delle caratteristiche principali di questi disturbi, compresi i problemi cognitivi e comportamentali e una maggiore probabilità di attacchi epilettici. I ricercatori hanno trattato i topi MHS per tre mesi con NitroSynapsin, un nitroderivato dell’ammino-adamantano correlato alla memantina, farmaco approvato dalla FDA per la terapia dell’Alzheimer, precedentemente sviluppato dal gruppo di Lipton. È noto che la nitroSynapsin aiuta a ridurre la segnalazione eccitatoria in eccesso nel cervello e il team ha scoperto che il composto ha ridotto lo squilibrio E / I e ha anche ridotto i comportamenti anormali nei topi e aumentato le prestazioni nei test cognitivi / comportamentali, in alcuni casi ripristinando le prestazioni essenzialmente al normale. Lipton e colleghi stanno attualmente testando il farmaco in modelli murini di altri disordini autistici e sperano di spostare NitroSynapsin in studi clinici con un partner biotecnologico.
In effetti, il gruppo di Lipton sta anche utilizzando la tecnologia delle cellule staminali per creare modelli cellulari di MHS con cellule della pelle da bambini che hanno la sindrome – e anche NitroSynapsin sembra funzionare in questo “contesto umano”.
A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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