Il cancro del rene è uno dei 10 tumori maligni più diffusi al mondo e la sua frequenza è in aumento. Secondo UT Southwestern, il tipo più comune, che rappresenta il 70% di tutti i tumori del rene, è il carcinoma a cellule renali a cellule chiare (ccRCC), un tumore caratterizzato dall’accumulo di zucchero e grasso. Il gene VHL è un gene oncosoppressore che è stato identificato in pazienti con sindrome di von Hippel-Lindau. Il gene VHL ha un ruolo importante nella regolazione della via dell’ipossia attraverso i fattori inducibili da ipossia (HIF) negli RCC sporadici. La perdita funzionale della proteina VHL consente agli HIF di agire come un fattore di trascrizione di vari geni pro-tumorigenici. Uno dei geni controllati da HIF-1 è il trasportatore di glucosio 1 (GLUT1), che codifica per un canale di membrana del glucosio. Nell’RCC a cellule chiare, la maggiore espressione di GLUT1 provoca un afflusso di glucosio alle cellule tumorali. Inoltre, la trascrizione di diversi altri enzimi chiave nella via glicolitica è stimolata da HIF-1. Un classico esempio è l’effetto di HIF-1 sulla produzione di acido lattico da piruvato, che è parte integrante del processo di glicolisi avanzata. La produzione di acido lattico promuove un fenotipo maligno attraverso l’induzione di diversi oncogeni e la creazione di un ambiente acido, che protegge le cellule tumorali dal sistema immunitario. Ora, per fermare la crescita delle cellule tumorali, si deve sapere cosa le nutre.
Una squadra di investigatori guidato dal dott. Kevin Courtney, ricercatore di Medicina Interna, e dal dott. Elizabeth Maher, professore di medicina interna e dal professore di Teodore H. Strauss in Neuro-oncologia, ha usato le infusioni intraoperatorie di glucosio marcato nei pazienti in procinto di sottoporsi a un intervento chirurgico per rimuovere il carcinoma renale, per valutare come i tumori utilizzano il glucosio. Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell Metabolism, ha rilevato che i tumori di ccRCC processano il glucosio in modo diverso rispetto alla maggior parte dei tessuti. Piuttosto che rompere completamente il glucosio attraverso il ciclo di Krebs nei mitocondri per estrarre la massima quantità di energia, le cellule tumorali si fermarono brevemente. Ciò suggerisce che evitando la completa ripartizione del glucosio, le cellule tumorali potrebbero avere accesso ad altri nutrienti per supportare la loro crescita. Il team ha scoperto che i tumori di ccRCC sono unici, se confrontati con certi tumori polmonari e glioblastomi del cervello. Dopo l’infusione con glucosio radio-marcato, i ccRCC hanno evidenziato la specifica presenza di intermedi della glicolisi (glicerolo, fruttosio, piruvato), un flusso soppresso della piruvato deidrogenasi e una ridotta marcatura del ciclo di Krebs, in linea con il cosiddetto effetto Warburg. Le nuove scoperte nel ccRCC dimostrano che alcuni tumori fanno davvero affidamento sulla glicolisi e che queste radio tecniche di etichettatura possono identificare se i tumori stanno usando diversi tipi di metabolismo.
Il Dr. Ralph DeBerardinis, professore presso l’Istituto di Ricerca del Centro Medico per Bambini di UT Southwestern e Howard Hughes Medical Institute spiega: “Non molto tempo fa, la maggior parte dei biologi oncologici riteneva che la glicolisi, maggiore via di degradazione del glucosio, fosse una caratteristica essenziale dell’aggressività tumorale. Questa idea è durata un secolo, nonostante fosse basata interamente sull’analisi del metabolismo delle cellule cancerogene al di fuori del corpo. Quando abbiamo iniziato a studiare il metabolismo direttamente in pazienti oncologici, ci siamo resi conto che la glicolisi non era una caratteristica universale dei tumori aggressivi. A nostra conoscenza, questo è il primo studio a dimostrare le forti differenze in come i tumori ccRCC nei pazienti metabolizzano il glucosio rispetto al normale tessuto renale o ad altri tipi di tumore”. Il Dr. Courtney ha dichiarato: “Continueremo questi studi nel tentativo di trovare vulnerabilità metaboliche in ccRCC che possono aprire la strada a nuovi trattamenti”. Il team UTSW è supportato in parte da un premio Specialized Programme of Research Excellence (SPORE) dal National Cancer Institute, uno dei due premi per il cancro del rene nel paese, e finanziamenti aggiuntivi dal National Institutes of Health, dal National Cancer Institute, dal Cancer Prevention and Research Institute del Texas, dall’American Chemical Society e dall’Howard Hughes Medical Institute.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Courtney KD et al., Maher EA. Cell Metab. 2018 Aug 21.
Kinnaird A et al. Eur Urol. 2016 Apr; 69(4):734-744.
Chen W et al. Nature. 2016 Nov 3; 539(7627):112-117.