La malattia di Parkinson, una condizione neurologica progressivamente debilitante che colpisce circa 1 milione di persone negli Stati Uniti, è causata dalla perdita di neuroni produttori di dopamina. Attualmente, i ricercatori stanno cercando strategie per sostituire o ripristinare la loro funzionalità o aumentare i livelli di dopamina, che è un neurotrasmettitore cruciale per il controllo del movimento. Più recentemente, ad esempio, i ricercatori hanno usato la luce per controllare un farmaco che blocca determinati recettori nel cervello. Il blocco di questi recettori aumenta la dopamina. Altri studi hanno utilizzato la vitamina B3 per fermare la morte dei neuroni produttori di dopamina o suggerito che l’aumento della dopamina solo a raffiche brevi, piuttosto che costantemente, può aiutare a controllare il movimento. Ora, un nuovo studio prende un altro approccio. Basandosi su ricerche precedenti che hanno individuato una proteina chiamata Nurr1 come un obiettivo promettente per il farmaco per il Parkinson, un team internazionale di scienziati ha alterato la proteina in un modo che le permette di entrare nelle cellule cerebrali; in questa forma, la proteina presente in natura può aiutare i neuroni dopaminergici a sopravvivere.
Il primo autore dello studio è Dennis Paliga, del gruppo di lavoro Molecular Neurochemistry della Ruhr-Universität Bochum in Germania. Nurr1 (o recettore orfano NR4A2) è un fattore di trascrizione che svolge un ruolo vitale nello sviluppo e nel mantenimento dei neuroni produttori di dopamina in un’area del cervello chiamata substantia nigra. Si chiama “orfano” perché non è stato ancora identificato alcun ligando o metabolita chimico endogeno. I ricercatori sono consapevoli che in qualche modo la proteina si attiva all’interno delle cellule, si lega al DNA e orchestra l’espressione genica nei neuroni dopaminergici. Studi precedenti riferiti dagli autori hanno trovato un deficit della proteina Nurr1 nei casi di malattia di Parkinson, portando alla convinzione che l’integrazione di livelli di Nurr1 potrebbe essere una buona strategia terapeutica. I fattori di trascrizione aiutano le cellule a svilupparsi legandosi al DNA nel nucleo cellulare e “decidendo” quali geni sono decodificati in modo da formare proteine. Tuttavia, nella sua forma naturale, Nurr1 non può entrare nelle cellule dall’esterno.
Quindi, Paliga e il team hanno cercato modi per dargli un “boost di segnale” che avrebbe richiesto di farlo. Il collegamento di un frammento proteico creato dal batterio Bacillus anthracis a Nurr1 si è dimostrato essere la “spinta” che i ricercatori stavano cercando. Il frammento di proteina batterica che hanno usato non innesca malattie, contiene semplicemente il comando per trasportare qualcosa nella cellula. Quando la proteina modificata entra nella cellula, si stacca dal frammento di proteina batterica, libera di indirizzare i geni che attivano la produzione di dopamina. Più specificamente, ulteriori test di laboratorio effettuati da Paliga e colleghi hanno rivelato che somministrare la versione modificata di Nurr1 aumenta i livelli di un enzima che è fondamentale per la sintesi della dopamina, un processo spesso interrotto nel Parkinson. L’enzima è chiamato tirosina idrossilasi. Le colture cellulari hanno rivelato che le cellule trattate con Nurr1 producevano più di questo enzima rispetto alle loro controparti non trattate.
Tuttavia, il trattamento delle cellule con la proteina ha anche diminuito la produzione di un’altra proteina nota come Nur77. Questo è un altro recettore orfano che regola la morte cellulare. Infine, i ricercatori hanno testato l’effetto di Nurr1 sui neuroni produttori di dopamina che erano stati trattati con una neurotossina per simulare gli effetti della malattia di Parkinson. Il Nurr1 modificato ha fermato la degenerazione dei neuroni. Il Dr. Sebastian Neumann, un coautore dello studio, conclude: “Questi risultati possono avere rilevanza per il rilascio nucleare del fattore di trascrizione Nurr1 nel contesto dei trattamenti a base di proteine nella malattia di Parkinson. Speriamo di poter aprire la strada a una nuova terapia di Parkinson….Tuttavia, la nostra proteina di fusione Nurr1 può semplicemente dare il via allo sviluppo di un nuovo approccio: restano ancora molto lavoro per chiarire se la proteina modificata raggiunge specificamente le cellule giuste nel cervello e come potrebbe essere applicata”.
Nurr1 non ha ligando endogeno conosciuto. Ciò significa che la Natura non può fornirne uno. È stato dimostrato che Nurr1 è stato attivato da una classe di composti chiamati di-indolil-methanes, rappresentati in vegetali della specie Brassica (cavolfiori, broccoli e simili). Sono noti allo scienziato del cancro perché rappresentano una sostanza potente con attività chemiopreventiva, in grado di prevenire la trasformazione maligna delle cellule. Il semplice di-indolil-metano che si trova in questi ortaggi è stato dimostrato potersi legare a Nurr1 e indurne la traslocazione dentro il nucleo cellulare. Dalla sua struttura è stato elaborato il C-DIM12, un derivato che è ufficialmente etichettato dai ricercatori come “attivatore di Nurr1”. Il composto, tuttavia, non è usato come farmaco ma in prove di laboratorio è provvisto di azione neuroprotettiva sui neuroni dopaminergici esposti a neurotossine, al pari di come fa la forma modificata di Nurr1 descritta qui. Esistono pubblicazioni (almeno 5) che dimostrano che, sperimentalmente, il composto protegge dalla comparsa della malattia di Parkinson in modelli animali di laboratorio.
L’obiettivo è uno ma le strade per arrivarci sono tante e non è detto che siano tutte sbagliate.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Paliga D et al., Neumann S. Mol Neurobiol. 2018 Aug 18.
Hammond SL et al. J Pharm Exp Ther. 2018 Jun;365(3):636.
De Miranda BR et al. Mol Pharmacol. 2015; 87(6):1021-34.
Baron O et al. J Biol Chem. 2012 Jun; 287(24):19827-40.