La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa ereditaria e fatale caratterizzata dalla perdita di neuroni spinosi medi, una cellula nervosa nel cervello che svolge un ruolo fondamentale nel controllo motorio. Mentre la malattia progredisce nel tempo e più di queste cellule muoiono, il risultato sono movimenti involontari, problemi di coordinazione, declino cognitivo, depressione e spesso psicosi. Al momento non c’è modo di rallentare o modificare la progressione di questa malattia. Mentre i sintomi della malattia sono il risultato della perdita dei motoneuroni, il nuovo studio aggiunge prove crescenti che la malattia può essere scatenata da glia difettosa, le cellule di supporto primarie del cervello. Queste cellule includono oligodendrociti – che producono la mielina, la sostanza isolante che media la comunicazione tra le cellule nervose – e gli astrociti, che supportano la funzione dei neuroni e mantengono l’equilibrio chimico necessario per le cellule nervose per comunicare con i loro vicini. Precedenti studi clinici hanno suggerito il ruolo delle cellule gliali nella malattia. Scansioni RMN di pazienti con Huntington hanno mostrato mielina e perdita di materia bianca nel cervello molto prima che compaiano i sintomi della malattia.
Una nuova ricerca offre agli scienziati un quadro più chiaro di ciò che sta accadendo nel cervello delle persone con la malattia di Huntington e presenta un potenziale percorso per il trattamento. Le nuove scoperte sono state rese possibili grazie ad un avanzamento fatto nel laboratorio di Goldman, che consente ai ricercatori di studiare le cellule gliali umane nel cervello degli animali. Lo studio, che appare oggi nella rivista Cell Stem Cell, mostra che le cellule di supporto nel cervello sono fattori chiave che contribuiscono alla malattia. Il neurologo Steve Goldman, MD, PhD, autore principale dello studio e co-direttore del Center for Translational Neuromedicine presso l’University of Rochester Medical Center (URMC), spiega: “L’Huntington è una malattia complessa che è caratterizzata dalla perdita di più popolazioni cellulari nel cervello. Queste nuove scoperte aiutano a individuare in che modo il difetto genetico in Huntington dà origine alla disfunzione delle cellule gliali, che compromette lo sviluppo e il ruolo di queste cellule e, in definitiva, la sopravvivenza dei neuroni. La perdita neuronale è responsabile del progressivo deterioramento comportamentale, cognitivo e motorio della malattia; i nostri risultati suggeriscono che è la disfunzione gliale che sta effettivamente guidando gran parte di questo processo”.
Nel 2016, il laboratorio di Goldman ha scoperto che quando cellule gliali umane sane sono state trapiantate in topi progettati per esprimere il gene mutante della huntingtin (Htt), i punti di connessione tra le cellule nervose mostravno evidenti difetti do comunicazione. Quando gli astrociti non stanno facendo il loro lavoro, come nel caso della malattia di Huntington, lo squilibrio chimico risultante fa sì che i neuroni diventino sovraeccitati e alla fine muoiano. In quegli esperimenti, i nuovi astrociti umani sani hanno ripristinato la normale attività neuronale e salvato cellule nervose che altrimenti sarebbero morte. Utilizzando cellule staminali embrionali ottenute da individui con la mutazione della malattia di Huntington, il team è stato in grado di riprogrammare queste cellule per diventare progenitori gliali – la cellula genitrice che dà origine sia agli astrociti che agli oligodendrociti. Quando queste cellule vengono trapiantate nel cervello dei topi, superano le cellule native e producono cervelli con glia umana e neuroni animali. Questo modello non è stato solo utilizzato per studiare la malattia di Huntington, ma altre malattie in cui si ritiene che le cellule gliali svolgano un ruolo, tra cui la demenza frontotemporale (FTD) e la schizofrenia. La nuova ricerca offre agli scienziati una comprensione più precisa di come i difetti genetici nelle persone con la malattia si traducono in cellule gliali malfunzionanti.
L’Huntington è causata da una mutazione genetica chiamata espansione ripetuta, una sorta di “balbuzie” che si traduce in duplicati di una piccola sezione di codice genetico. La durata di questa ripetizione può dettare l’età di insorgenza e gravità della malattia. Utilizzando cellule derivate da individui con la mutazione di Huntington, i ricercatori sono stati in grado di identificare una serie di errori che impedivano la trascrzione di informazioni genetiche in proteine che indicano alle cellule progenitrici di diventare oligodendrociti o astrociti. Nella malattia di Huntington questi errori di trascrizione hanno compromesso la creazione di oligodendrociti e, di conseguenza, hanno ridotto le cellule in grado di produrre mielina e hanno influenzato in modo simile la produzione di astrociti. Questi non riuscivano a maturare correttamente e non erano in grado di regolare efficacemente nutrienti come il potassio e il glutammato, che sono necessari per la comunicazione tra le cellule nervose. La ricerca suggerisce che i vettori virali o le tecniche di modifica genetica come la CRISPR (per dettagli vedere l’archivio del sito) potrebbero essere impiegati per attivare la trascrizione di questi geni gliali carenti. Il laboratorio di Goldman testò questo approccio nei topi mutanti di Huntington e scoprì che l’espressione forzata dei geni ristabiliva la crescita della mielina nel cervello degli animali.
Lo studio ha anche convalidato i risultati precedenti del laboratorio, che ponevano la disfunzione delle cellule gliali al centro della malattia, col concetto che l’approccio più diretto per arrestare la progressione della malattia, potrebbe consistere nel sostituire le cellule gliali malate con quelle sane. Questa è una visione completamente nuova della malattia. Dato che la mutazione del gene è a carico dei neuroni, gli scienziati non hanno mai dato molto peso alle cellule gliali come dirette responsabili della clinica della malattia in senso attivo. E’ pur vero, però, che queste ultime sono quelle che “danno da mangiare” ai neuroni, ovvero forniscono energia cellulare. Non sono infatti i neuroni che bruciano gli zuccheri del sangue (il glucosio) per produrre energia; sono gli astrociti che lo captano per prima e lo metabolizzano ad acido lattico (lo stesso che si forma nei muscoli dopo attività fisica). Quest’ultimo, il loro prodotto di scarto, è la molecola centrale che permetterà loro di produrre energia nei mitocondri. Come accennato sopra, gli astrociti sono anche responsabili di parte del metabolismo azotato (soprattutto amminoacidi) dei neuroni e studi precedenti hanno visto che ci sono difetti anche di questo come segno precoce della malattia di Huntington (per dettagli, vedere gli articoli “Malattia di Huntington: il metabolismo degli aminoacidi è responsabile”; e “Malattia di Huntington: anche il trasporto della glutammina è difettoso”).
Dunque, la mutazione è a carico dei neuroni, le cellule nobili e “pensanti” del cervello; ma la disfunzione energetica e metabolica è a carico delle cellule che li nutrono. Potrebbe essere questo il motivo per cui le terapie farmacologiche della malattia fino ad oggi sono state un fallimento: il bersaglio, probabilmente, era sbagliato sin dall’inizio…..
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Osipovitch M et al., Goldman SA. Cell Stem Cell. 2018 Nov 23.
Khakh BS et al., Grantyn R. Trends Neurosci. 2017; 40:422-437.
Benraiss A et al., Goldman SA. Nat Commun. 2016 Jun; 7:11758.
Lundgaard I et al., Goldman S et al. Nat Commun. 2015; 6:6807.