La leucemia mieloide acuta (LMA) è un tumore del sangue che inizia nel midollo osseo, che è dove il corpo produce nuovi globuli rossi. Il cancro si diffonde presto nel flusso sanguigno. In alcuni casi, può anche diffondersi ad altre parti del corpo, come il fegato, la milza, il sistema linfatico, i testicoli, il cervello e il midollo spinale. Sebbene rara, la LMA è il tumore del sangue più comune negli adulti. Di solito colpisce dopo i 45 anni, ma può colpire anche i più giovani, compresi i bambini. Il rischio medio di sviluppare AML durante la propria vita negli Stati Uniti è di circa lo 0,5%. Secondo l’American Cancer Society, ci sono stati circa 19.500 nuovi casi di LMA negli Stati Uniti nel 2018 e circa 10.670 decessi correlati. Il superamento della resistenza alla chemioterapia è una sfida importante nel trattamento di questa forma di leucemia: la maggior parte delle persone morirà a causa della chemioresistenza. Circa un terzo delle persone non risponde affatto, mentre il 40-50% potrebbe rispondere all’inizio, ma poi il loro cancro ritorna. Gli scienziati hanno rivelato un nuovo modo per superare la resistenza alla chemioterapia nella leucemia mieloide acuta. Se l’innovazione in laboratorio viene tradotta in clinica, potrebbe migliorare notevolmente le prospettive di sopravvivenza per le persone con il cancro del sangue raro. Gli investigatori dell’Ospedale di Ottawa e dell’Università di Ottawa, hanno visto che la mancanza di una proteina chiamata MTF2 aiuta a modificare l’espressione genica nelle cellule LMA in modo tale da sviluppare resistenza alla chemio.
Un rapporto sullo studio – insieme a un resoconto dettagliato dei meccanismi di espressione genica implicati coinvolti – è ora disponibile nella rivista Cancer Discovery. MTF2 è un fattore di trascrizione nucleare; le cellule AML carenti di MTF2 sovraesprimono un gene che promuove il cancro chiamato MDM2. Questo blocca la proteina soppressore tumorale p53 e interrompe il processo del ciclo cellulare, che porta alla morte cellulare quando la chemioterapia danneggia le cellule. I ricercatori hanno quindi testato l’effetto del blocco di MDM2 in un modello murino di AML chemioresistente. Tutti i topi che hanno ricevuto il trattamento a fianco della chemioterapia sono sopravvissuti e hanno mostrato una completa remissione, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemio sono morti. L’autore dello studio co-senior William Stanford, che è professore all’Università di Ottawa e lavora anche come scienziato senior all’Ospedale di Ottawa, dice che la squadra è stata spazzata via dai risultati. Nel lavoro precedente, il Prof. Stanford e il suo team avevano scoperto che MTF2 era importante per fare cellule midolari. Hanno creato questa nuova indagine per esplorare il ruolo delle proteine nel cancro. Usando campioni prelevati da persone con LMA, il team ha scoperto che la possibilità di essere ancora in vita 5 anni dopo l’inizio della chemioterapia era tre volte più alta in coloro che avevano un’attività MTF2 normale nelle loro cellule LMA rispetto a quelli con attività bassa.
Insieme al Dr. Stanford, la ricerca è stata condotta dal Dr. Caryn Y. Ito, un ricercatore senior dell’Ospedale di Ottawa. Dicono che sono molto incoraggiati dai dati preclinici dello studio sugli animali. Inizialmente, hanno pensato di utilizzare MTF2 come biomarker per identificare quali persone con LMA potrebbero beneficiare maggiormente dei trattamenti sperimentali. Hanno poi approfondito le attività di MTF2 e hanno rivelato che la proteina cambia espressione genica consentendo l’inserimento di etichette chimiche vicino al gene promotore del cancro MDM2. I tag riducono l’espressione genica. Quando il team ha esposto le cellule AML con normale attività MTF2 alla chemioterapia, ha sperimentato il normale destino delle cellule danneggiate: un tipo di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Questo perché la presenza di MTF2 ha permesso il tag chimico che inibisce MDM2. Le celle AML con attività MTF2 bassa, tuttavia, non avevano la possibilità di posizionare i tag vicino a MDM2 e ridurre la sua espressione. Pertanto, non sono entrati nel percorso di morte cellulare e hanno continuato a vivere e dividersi, anche quando il team li ha esposti a quantità elevate di chemioterapia. I ricercatori hanno quindi testato molecole che bloccano MDM2 su modelli di topo con LMA. Hanno progettato i modelli utilizzando cellule AML chemioresistenti provenienti dall’uomo. Tutti i topi che hanno ricevuto sia i bloccanti MDM2 che la chemioterapia sono sopravvissuti allo studio di 4 mesi, mentre quelli che hanno ricevuto solo la chemioterapia sono morti. C’è ancora molto lavoro da fare, come trovare i farmaci giusti per una sperimentazione e sviluppare un test per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento sperimentale.
Ma, cosa più importante, il team spera di tradurre presto i risultati in clinica.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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