La distrofia muscolare (DMD) è la più comune malattia neuromuscolare genetica, che colpisce uno su 3.500-6.000 nati maschi. La malattia è caratterizzata da progressiva debolezza muscolare e degenerazione con perdita di contrattilità. È causato da una delle numerose mutazioni nel gene DMD. I pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) hanno poche opzioni di trattamento. I farmaci attualmente disponibili o in via di sviluppo mirano solo a un sottogruppo di pazienti DMD con una particolare mutazione genetica o provocano effetti collaterali significativi. Un particolare farmaco che ha come bersaglio NF-kB, un collegamento chiave tra la perdita di distrofina e la progressione della malattia, e può essere di beneficio a tutti i pazienti DMD indipendentemente dalla mutazione genetica, secondo una ricerca pubblicata sul Journal of Neuromuscular Diseases. Secondo i dati preliminari, il farmaco sperimentale edasalonexent (CAT-1004), un inibitore orale dell’NF-kB, ha il potenziale per rallentare la progressione della malattia per tutti i pazienti con DMD. I risultati di uno studio clinico di fase I pubblicato nel Journal of Neuromuscular Diseases indicano che il farmaco era ben tollerato senza problemi di sicurezza nei ragazzi con DMD, aprendo la strada a ulteriori test clinici.
Edasalonexent è una piccola molecola somministrata per via orale che contiene due principi attivi, acido salicilico e acido docosaesaenoico (DHA) uno degli acidi grassi omega-3, che sono collegati tra loro per produrre una molecola unica. Entrambe queste molecole sono inibitori di NF-kB, ma l’edasalonexent inibisce NF-kB in modo più potente di entrambi. In uno studio precedente, edasalonexent è stato ben tollerato e assorbito negli adulti e inibito l’NF-kB. L’obiettivo del presente studio, uno studio di Fase 1/2 noto come MoveDMD, era di valutare gli effetti nei bambini con DMD. In questo trial clinico di Fase 1 a dose singola, in aperto, di una settimana, 17 ragazzi (età media 5,5 anni) hanno ricevuto tre dosi sequenziali ascendenti di edasalonexent (33, 67 e 100 mg/kg/die). Tutte le dosi sono risultate ben tollerate senza eventi avversi gravi, interruzioni di dosaggio, riduzioni della dose o interruzioni dovute ad effetti collaterali. La maggior parte degli eventi avversi erano lievi e gastrointestinali. È importante sottolineare che, per le due dosi più elevate (67 e 100 mg/kg/die), sette giorni di trattamento hanno portato a una riduzione dei livelli di proteine infiammatorie regolate da NF-KB, come misurato mediante sequenziamento dell’mRNA di cellule sanguigne intere.
Il trattamento ha anche ridotto i livelli delle proteine sieriche che si pensa provengano da muscoli danneggiati. Joanne Donovan, MD, PhD, Chief Medical Officer di Catabasis Pharmaceuticals Inc., ha spiegato: “Questo dimostra che con il dosaggio a breve termine, l’edasalonexent può direttamente ridurre i livelli di NF-KB elevati nelle cellule mononucleate DMD circolanti prima di qualsiasi cambiamento osservabile, non importa quale sia la particolare mutazione, Un fattore chiave per la degenerazione muscolare e la soppressione della rigenerazione muscolare nella DMD è l’attivazione cronica del fattore di trascrizione NF-KB, che causa la perdita di distrofina, una proteina che aiuta a mantenere intatte le cellule muscolari. la produzione di citochine infiammatorie e con perdita di massa muscolare, NF-kB può effettivamente sopprimere direttamente la produzione di proteine distrofiche. Per il potenziale beneficio universale di edasalonexent per tutti i tipi di DMD, suggeriamo che potrebbe essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci approcci terapeutici genici attualmente in fase di sviluppo. Edasalonexent può potenzialmente ridurre l’infiammazione e la degenerazione muscolare e migliorare e rigenerazione muscolare. Inoltre, l’inibizione di NF-KB può avere effetti modificanti la malattia “.
“Oltre ad essere ben tollerati nei pazienti pediatrici con DMD, i nostri dati di Fase 1 hanno dimostrato che il fattore di trascrizione NF-κB inibito edasalonexent è importante perché NF-kB è un collegamento chiave tra la perdita di distrofina e la progressione della malattia. Significherebbe che l’edasalonexent ha il potenziale per limitare la progressione della malattia per tutti i pazienti affetti da DMD, indipendentemente dalla loro mutazione sottostante. Erika Finanger, MD, Professore Associato di Pediatria, Divisione di Neurologia, Scuola di Medicina dell’Oregon Health & Science University e capo-investigatore per gli studi MoveDMD e PolarisDMD, ha espresso la sua soddisfazione: “I dati dello studio clinico di Fase 1 MoveDMD rinforzano la buona tollerabilità e il profilo di sicurezza di edasalonexent che abbiamo ora osservato anche nella prova di fase 2 e nell’estensione in aperto. Significa che abbiamo ufficialmente un farmaco in grado di modificare in modo significativo l’andamento clinico della DMD. Sono lieta di continuare a valutare l’edasalonexent come una potenziale nuova terapia per le persone affette da Duchenne, e sono entusiasta di partecipare allo studio Phase 3 Polaris DMD”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Finanger E et al., Donovan JM. J Neuromuscul Dis. 2019; 6(1):43-54.
Donovan JM et al., Jirousek M. J Clin Pharmacol. 2017; 57(5):627-639.
Hammers DW et al., Sweeney HL. JCI Insight 2016 Dec;1(21):e90341.